A KOMPLEMENTRENDSZER MŰKÖDÉSE 1

KOMPLEMENT RENDSZER A komplementrendszer a vérben (testnedvekben) inaktív állapotban jelenlévő, egymással kaszkádszerűen/láncreakcióban reagáló molekulák és sejtfelszíni struktúrák rendszere. A komplementrendszert alkotó fehérjék/glikoproteinek nagy része a májban termelődik. A természetes immunrendszer humorális válaszához tartozik.

A komplementrendszer aktivációja és a hatását felerősítő kaszkád elvi vázlata Szükség van aktiváló felszínre !

A KOMPLEMENT RENDSZER AKTIVÁCIÓJA KOMPLEMENT AKTIVÁCIÓ GYULLADÁSOS SEJTEK TOBORZÁSA PATOGÉNEK OPSZONIZÁCIÓJA PATOGÉNEK ELPUSZTÍTÁSA

C3 CONVERTASE C3b Antigén-ellenanyag komplex Mannose Patogén felszíne COMPLEMENT SYSTEM CLASSICAL PATHWAY MB-LECTIN PATHWAY ALTERNATIVE PATHWAY Antigén-ellenanyag komplex Mannose Patogén felszíne MBL MASP-1/MASP-2 Serin protease C4, C2 C3 B, D C1q, C1r, C1s Serin protease C4, C2 C4a* C3a, C5a C3 CONVERTASE C3b Terminal C5b – C9 Gyulladásos peptid mediátorok Fagocita sejtek toborzása Opszonizáció Kötődés a fagociták komplement receptorához (CR) Immunkomplexek eltávolítása MAC Patogén/sejt lízise

A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ Eukarióták Prokarióták Mannóz Glükózamin Galaktóz Mannóz Neuramin sav (sziálsav)

C3 CONVERTASE C3b Antigén-ellenanyag komplex Mannose Patogén felszíne COMPLEMENT SYSTEM CLASSICAL PATHWAY MB-LECTIN PATHWAY ALTERNATIVE PATHWAY Antigén-ellenanyag komplex Mannose Patogén felszíne MBL MASP-1/MASP-2 Serin protease C4, C2 C3 B, D C1q, C1r, C1s Serin protease C4, C2 C4a* C3a, C5a C3 CONVERTASE C3b Terminal C5b – C9 Gyulladásos peptid mediátorok Fagocita sejtek toborzása Opszonizáció Kötődés a fagociták komplement receptorához (CR) Immunkomplexek eltávolítása MAC Patogén/sejt lízise

(Membrane Attacking Complex) MAC (Membrane Attacking Complex) 8

A MAC pórust képez a lipid kettős membránban élő és elpusztított baktériumok MAC a sejtfelszínen

A bakteriális fertőzések elleni védekezés

PROTEKTÍV IMMUNITÁS Vírusok Baktériumok Protozoa Gombák Férgek Neisseria gonorrhoeae Férgek Mycoplasma Streptococcus pneumoniae Vibrio cholerae Escherichia coli Candida albicans Helicobacter pylori Vírusok Chlamydia ssp. Richettsia ssp. Listeria monocytogenes Protozoa Mycobacterium Salmonella typhimurium Leishmania spp. Listeria ssp. Trypanosoma spp. Legionella pneumophila Cryptococcus neoformans Histoplasma Yersinia pestis PROTEKTÍV IMMUNITÁS Ellenanyagok Komplement Fagocitózis Neutralizáció IgA típusú ellenanyagok Anti-mikrobiális peptidek Citotoxikus T sejtek NK sejtek T sejt és NK sejt- függő makrofág aktiváció

A PATOGÉN DEGRADÁCIÓJÁNAK HELYE MEGHATÁROZZA AZ IMMUNVÁLASZ TÍPUSÁT PATOGÉN TÍPUS ÁTALAKÍTÁS VÁLASZ Extracelluláris ELLENANYAG TERMELÉS Neutralizáció Komplement aktiváció Fagocitózis - lebontás Savas vizikulum MHC II kötés CD4+ T sejt Intravezikuláris Savas vizikulum MHC II kötés CD4+ T sejt BAKTÉRIUM VAGY PARAZITA ELPUSZTÍTÁSA A VEZIKULUMBAN Intracelluláris sejtpusztítás Th1 NK Citoszólikus Citoplazma MHC I kötés MHC II kötés CD8+ T sejt CD4+ T sejt FERTŐZÖTT SEJT ELPUSZTÍTÁSA Extracelluláris sejtpusztítás ELLENANYAG TERMELÉS

AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ Poliszacharid tok Exotoxinok – baktériumból szabadul fel - Citotoxikus, eltérő mechanizmusok révén Eltérő sejtes funkciók gátlása Endotoxinok – elpusztuló baktériumokból szabadul fel Citokinek indukciója Patológiás következmények, szeptikus sokk szindróma

STREPTOCOCCUS ELLENI IMMUNVÁLASZ 12 óra B limfocita 6x1010 Baktérium Toxin Baktérium

Nagy szénhidrát variabilitás Serotípus-specifikus ellenanyag válasz Opszonizáció MENEKÜLÉS Nagy szénhidrát variabilitás Törzsek versengése ~90 serotípus Serotípus-specifikus ellenanyag válasz

A BŐR SÉRÜLÉS KÖVETKEZMÉNYEI Értágulat, érfali áteresztő képesség növekedése révén folyadék, fehérje és gyulladásos sejtek jutnak a szövetbe Felszíni sérülés miatt baktériumok bejutása, rezidens sejtek aktivációja, citokin termelés A fertőzött gyulladt szövet Egészséges bőr GYULLADÁS A KÖTŐSZÖVETI RÉTEGBEN

AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ Komplement-mediált lízis Baktériumok pusztulása T-INDEPENDENS IgM ellenanyag+komplement CR1 CR3 Plazma sejt B Helper T-sejt aktivávió IgM  IgG váltás FcR makrofág ADAPTÍV TERMÉSZETES opszonizáció

KIS KOMPLEMENT-FRAGMENSEK A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE baktérium C-fehérjék baktérium lízise gyulladás komplement függő fagocitózis KOMPLEMENT KIS KOMPLEMENT-FRAGMENSEK GYULLADÁS C3a

AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLEN IRÁNYULÓ VÉDEKEZŐ MECHANIUZMUSOK TERMÉSZETES IMMUNITÁS Komplement aktiváció a baktérium által Fagocitózis – receptor mediált fagocitózis vagy ellenanyag és komplement mediált opszonizációt követő fagocitózis Gyulladás LPS  TLR makrofág aktiváció Peptidoglikán  TLR makrofág aktiváció SZERZETT IMMUNITÁS Humorális immunválasz Célpontok: sejtfal antigének és toxinok T-independens  sejtfal poliszacharid  IgM T-dependent  bakteriális fehérje  izotípus váltás  gyulladás  makrofág aktiváció Lásd: 6.ea!

A T SEJTEK KÖZREMŰKÖDÉSE NÉLKÜL A B SEJTEK AKTIVÁLÁSA A T SEJTEK KÖZREMŰKÖDÉSE NÉLKÜL T INDEPENDENS ANTIGÉN TI-1 T INDEPENDENS ANTIGÉN TI-2 B SEJT Az antigén különböző részei a BCR-hez és más sejtfelszíni receptorokhoz (pl. LPS-kötő receptor /CD14) egyidejűleg kötődnek Sűrűn elhelyezkedő, ismétlődő, azonos epitópok (pl. szénhidrát komponensek a mikroorganizmusok falában) BCR keresztkötéseket hoznak létre B SEJT AKTIVÁCIÓ

A B-sejtek T-sejt függő (TD) aktivációja

ELLENANYAG KÖZVETÍTETTE EFFEKTOR FUNKCIÓK SPECIFIKUS ELLENANYAG Bakteriális toxin Baktérium az interstitiumban Baktérium a plazmában Toxin receptor Neutralizáció Opszonizáció Komplement activáció KOMPLEMENT Internalizáció Fagocitózis Fagocitózis és lizis

AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ FOLYAMATAI Neutralizáció Opsonizáció, FcR közvetített fagocitózis C3b-vel fedett baktériumok fagocitózisa Gyulladás Bakteriumok lízise Ellenanyag válasz Makrofág aktiváció Fagocitózis és intracelluláris baktérium ölés

AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK IMMUNRENDSZERT KIKERÜLŐ MECHANIZMUSAI Adhéziót fokozó fehérjék Bordetella pertussis Fagocitózis gátlása S.aureus, Str. pneumoniae, Antigén variációk Neisseria gonorrhoeae (pilin) A komplement-függő lízis gátlása Str. pyogenes M-protein A sziálsav tartalmú tok gátolja az alternatív úton át történő komplement aktivációt A reaktív oxigén gyökök lekötése Kataláz pozitív staphylococcusok IgA ellenanyag bontása neisseriák, H. influenzae

Antigén prezentáló sejt Bakteriális szuperantigén Antigén prezentáló sejt T sejt AZ IMMUNRENDSZER ÁLTALÁNOS SZUPPRESSZIÓJA

AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK IMMUNRENDSZERT KIKERÜLŐ MECHANIZMUSAI Staphylococcus szuperantigenek – Staphylococcus enterotoxins (SE) – Toxic shock syndrom toxin-1 (TSST-1) HIVATÁSOS APC 1 1 2 2 Szimultán kötődés az MHC II 1 és a TCR -láncához függetlenül a peptidkötő specificitástól Mímeli a specifikus antigént T sejt aktivációt és proliferációt vált ki A CD4+ T sejtek 2 – 20% aktiválódik, hasonló V szekvenciával rendelkeznek Citokinek túltermelése – IL-1, IL-2, TNF-α Szisztémás toxicitás – sepsis/septicemia Az adaptív immunitás gátlása AICD révén (AICD = Activation Induced Cell Death) toxin T sejt  

Szuperantigének Konvencionális Antigén Szuperantigén Fehérjék, melyek több – megfelelő TCR-t hordozó – T-sejthez tudnak kötődni és aktiválják azokat. Konvencionális Antigén Szuperantigén Részletek az előadáson Monoklonális/Oligoklonális T sejt válasz 1:104 - 1:105 Poliklonális T sejt válasz 1:4 - 1:10

Szepszis/Szepticémia LOKÁLIS SZISZTÉMÁS Szepszis/Szepticémia TNF-α→Endotél sejtek vérlemezke aktiváló faktort termelnek→véralvadás, érelzáródás, gátolt plasma szürlet, fertőzés terjedése Vérbe kerülő kórokozók – Sepsis Szisztémás ödéma, csökkent vértérfogat, keringés összeomlása Kiterjedt intravaszkuláris koaguláció, több szövetet érintő funkció vesztés

Adaptív immunválasz aktivációja a nyirokcsomóban A fertőzött szövetből érkező nyirok Baktériumot fagocitáló makrofág DC-k aktiválják a T sejteket

AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ

PROTEKTÍV IMMUNITÁS Vírusok Baktériumok Protozoa Gombák Férgek Neisseria gonorrhoeae Férgek Mycoplasma Streptococcus pneumoniae Vibrio cholerae Escherichia coli Candida albicans Helicobacter pylori Vírusok Chlamydia ssp. Richettsia ssp. Listeria monocytogenes Protozoa Mycobacterium Salmonella typhimurium Leishmania spp. Listeria ssp. Trypanosoma spp. Legionella pneumophila Cryptococcus neoformans Histoplasma Yersinia pestis PROTEKTÍV IMMUNITÁS Ellenanyagok (Neutralizáció) Komplement Fagocitózis IgA típusú ellenanyagok Anti-mikrobiális peptidek Citotoxikus T sejtek NK sejtek T sejt és NK sejt- függő makrofág aktiváció

Baktériumok menekülése a citoplazmába AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ Listeria monocytogenes Citoplazmatikus MHC I Vezikuláris MHC II Listeriolizin (=pórus formáló toxin, fagoszómából történő meneküléshez) IL-12 Makrofág lízise NK sejt CD8+ cytotoxikus T sejt Baktérium elpusztítása a makrofágban CD4+ Th1 sejt Makrofág aktiváció IFNγ Baktériumok menekülése a citoplazmába

Az NK sejtek és a makrofágok kölcsönösen aktiválják egymást a veleszületett immunválaszok során A T sejtek és a makrofágok kölcsönösen aktiválják egymást a szerzett immunválaszok során

A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI VÉDEKEZÉS SORÁN Élő baktérium szám

A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI VÉDEKEZÉS SORÁN Élő baktérium szám

A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI VÉDEKEZÉS SORÁN Élő baktérium szám

AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ – fakultatív patogének TERMÉSZETES IMMUNITÁS Fagocitózis – neutrofil granulocita makrofág NK sejt – közvetlen aktiváció IFNγ által makrofág közvetítette aktiváció IL – 12 által SZERZETT IMMUNITÁS Sejt közvetítette – makrofág aktiváció a CD4+ Th1 sejtek által CD8+ citotoxikus T sejtek aktivációja Granuloma - a nem eliminált baktériumok izolálása lokalizált gyulladási válasz

Intenzív granulomás betegség Intenzív granulomás betegség. Számos konfluens granuloma tüdő tuberkulózisban Tüdő granulómák. A granulomás gyulladás tipikus sejtjei az epithelioid makrofág, óriás (giant) sejtek, limfociták, plazma sejtek és fibroblasztok. Néhány neutrofil is előfordulhat.                                  

MYCOBACTERIUM LEPRAE FERTŐZÉS „Lepromás” bőr hólyagok Tuberculoid forma

MYCOBACTERIUM LEPRAE FERTŐZÉS „Lepromás” Tuberculoid bőr hólyagok Kis lézió Fertőző baktériumok Minimális válasz Intenzív T-sejt válasz Gátolt Th1 válasz Helyi gyulladás Nincs hatékony védelem Granulomák Perifériás ideg károsodás SPEKTRÁLIS BETEGSÉG FÜGGŐEN AZ IMMUNVÁLASZ TÍPUSÁTÓL Genetikailag meghatározott hajlam Th1/Th2

LEPROMÁS LEPRÓZIS TUBERKULOID LEPRÓZIS Th2 válasz: - a sejten belüli baktérium az ellenanyagok számára elérhetetlen - kontrollálatlan baktérium növekedés - hupergammaglobulinémia - halál TUBERKULOID LEPRÓZIS Th1 válasz: - aktiválja a fertőzött makrofágokat - gátolja a baktériumok szaporodását ganulma képzés normál szérum ellenanyag szint a krónikus gyulladás károsítja a bőrt és az idegsejteket - a betegség lassan fejlődik - túlélhető

AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK IMMUNRENDSZERT KIKERÜLŐ MECHANIZMUSAI A fagolizoszóma kialakulásának gátlása Mycobacterium tuberculosis Legionella pneumophilia A reaktív oxigén gyökök lekötése Mycobacterium leprae (fenolos glikolipid) A fagoszóma membrán roncsolása Menekülés a citoplazmába Listeria monocytogenes (listeriolysin fehérje)