Survival of typical naive CD4+ and CD8+ T cells under normal physiological conditions requires signals from contact with self-peptide-MHC (pMHC) ligands on dendritic cells (DCs) and IL-7 on fibroblastic reticular cells (FRC), received in the T cell zone of the secondary lymphoid organs. Naive CD8+ T cells are also partly dependent on signals from contact with IL-15 expressed on DCs. Signaling through the cytokine receptors induces activation of the receptor-bound JAK1 and JAK3, which in turn activates STAT5a-b dimer. SOCS-1 negatively regulates the responsiveness of naive CD8+ T cells to IL-15 by neutralizing the activity of JAKs. STAT5a-b dimer then migrates into the nucleus, and together with signaling through TCR, initiates synthesis of various proteins, including Bcl-2 and Mcl-1 that prevent mitochondria-mediated apoptosis by blocking the BH-3-only Bim and Bid from activating Bax and Bak. New protein synthesis also leads to repression of IL-7R transcription, thereby reducing the IL-7R expression on the cell surface and rendering the cell to become temporarily starved of IL-7. During such IL-7-deprived state, cell survival appears to depend on intact autophagy. A naív T-sejtek hónapokig életképesek

MEMORY

1781: Kanyaró járvány a Faeroe szigeteken a járvány után a szigeten 65 évig nem volt újabb frtőzés 1846: Új járvány A65 évnél idősebbek közül azol akik fertőződtek 1781-ben nem kapták meg a betegséget 1.Számos vírus ellen létezik életreszóló védettség az antigén hiányában is 2.A memória fenntartása nem igényeli a az antigén (vírus) folyamatos vagy időnkénti jelenlétét IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA Inhabitants: Area: km 2

A primer immunválasz során effektor és memória T- és B-sejtek is képződnek

Az ellenanyagok jelenléte a A specifikus ellenanyagok jelenléte a primer és szekunder immunválasz alatt véd az újrafertőződéstől A sikeres immunválasz (primer) elpusztítja a kórokozót hosszútávú memória kialakulásához vezet Mar a primer válasz alatt képződő ellenanyagok is védenek az újrafertőződéstől Neutralizáció, opszonizáció

A specifikus ellenanyagok mennyisége nő és a minősége javul a Memória válasz során (IgG ellenanyagok dominanciája)

Ismétlődő aktiváció az antigén jelenléte miatt folliculáris DC-k szerepe, Antigén depó (esetleg évekig)) Polio: ujrafertőződés a Sabin vakcinával subclinical infections (Diphteria in 10% of the population) Kanyaró perzisztál neuronokban –Subacute Sclerosing Panencephalitis) Bystander help: Keresztreagáló antigének TLR ligandok Cytokinek... memoria B sejt plasma sejt Hogyan tartható fenn az ellenanyagtermelés? Memoria B sejtek folyamatos differenciációja plazma sejtekké Hosszúéletű plazmasejtek a csontvelőben MODEL 1. MODEL 2. MODEL 3.

Follicular dendritic cells B cell NAGY AFFINITÁSÚ ELLENANYAGOK SZELEKCIÓJA FOLLICULÁRIS DENDRITIKUS SEJTEK ÁLTAL VLA-4 LFA-1 VCAM-1 ICAM-1 BCR CD21 C3d Inhibition of apoptosis Tight junction

Indukálható-e életunk végéig tartó Memóriavakcinációval? A gyors emelkedést követően B-sejt szám Fokozatosan csökken és kb. a maximális szint 1-10%-a Körül stabilizálódik. Ezek memória B-sejtek melyek Folyamatosan de relatíve kis mennyiségű ellenanyagot termelnek (felső panel) Vaccinia-specifikus T-sejtek szintén életünk végéig jelen vannak szervezetünkben (alsó panel) Kék: egyszer vakcinált Rózsaszín: kétszer vakcinált

A naív B-sejtek nem vesznek részt a memória válaszban Kis affinitású ellenanyagok rontanák a szekunder immunválaszt és Felesleges energia befektetés……

Influenza vírus, „the original antigenic sin”

a a a CD24 CD38 újszülött 1 éves 5 éves Transiens B-sejt (T1/T2)  mature B-cell  memoria B sejt A memóriasejtek aránya emelkedik az egyedfejlődés során memory

a a a CD24 CD38 17 éves 28 éves 59 éves memory A memóriasejtek aránya emelkedik az egyedfejlődés során (II)

T – CELL MEMORY Central Effector

NEGATIVE REGULATION OF IMMUNE RESPONSES Naive lymphocytes Number of antigen specific cells Primary effectors Secondary effectors Memory DIFFERENTIATION AICD EXPANSION AICD MEMORY

A virus mennyiségének növekedése T-sejt proliferációt vált ki

Centrális és effektor memória sejtek

Nyugvó Aktivált Nyugvó Aktivált Szöveti effektor memória TLimfoid centrális memória T EFFEKTOR MOLEKULÁK TERMELÉSE CITOTOXIKUS MEMÓRIA T SEJTEK Osztódás Citotoxicitás

IMMUNOLOGICAL MEMORY – T CELLS Naive T cell Effector T cell cytokine production cytotoxicity Central Memory T cell Effector T cell previously activated, partly differentiated cell type CCR7+, resides in the circulation (blood, lymphoid organs) high proliferative ability upon activation rapid differentiaton to effector stage Effector Memory T cell Effector T cell previously activated, partly differentiated cell type closest to effector stage CCR7-, resides in blood and peripheral tissues low proliferative ability, fast effector functions Maintained by cytokines IL-7, IL-15

HIV CTL Th ART IMMUNPATOLÓGIA PATOGÉN MENEKÜLÉSE HIV Kezelés megszakítása Herpes simplex virus BCG vakcina törzs HIV-2 Mycobacterium leprae Krónikus HBV Malaria Memória perzisztáló fertőzésekben – FERTŐZÉSES IMMUNITÁS A KONTROLLÁLT FERTŐZÉS FENNTARTJA AZ ANTIGÉN-SPECIFIKUS EFFEKTOR T SEJTEK ÉS ELLENANYAGOK FOLYAMATOS KÉPZŐDÉSÉT Jellemző a nem vagy csak gyengén citopatikus perzisztáló fertőzésekre Nincsenek antigéntől független memória sejtek Perifériás szervek Limfoid szervek Vér általi terjedés antigén dózis idő

KOR TÍMUSZPERIFÉRIA NAIVNAIV MEMÓRIAMEMÓRIA IMMUNOLÓGIAI TAPASZTALAT ábra

Naiv TEffektor T Effektor memória TCentrális memória T Citokinek/citotoxicitás AICD Effektor T PERIFÉRIÁS SZÖVETEK Bőr dermisz, bél lamina propria, tüdő légutak Szövet specifikus vándorlás Citokinek/citotoxicitás NYIROKSZERVEK ANTIGÉN/GYULLADÁS HELYE

FERTŐZÉST KÖVETŐ HÓNAPOK 136 Nyugvó és újonnan aktivált memória T Antigént bemutató és egyéb DC Légút Vér Nyirokcsomó Fő nyirokér Újonnan aktivált memória T sejt Memória T sejt Surh CD et al Immunity 29: ábra

T EM sejtekből fejlődő másodlagos antigén-specifikus effektor T sejt Perifériás szövet NYIROKCSOMÓ Memória T sejtek Antigén-specifikus Nem antigén-specifikus 24 – 72 óra T CM sejtekből képződő másodlagos effektor T sejtek Vér Nyirokcsomó ábra Surh CD et al Immunity 29: