A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE

A B-sejtek hatása a természetes immunrendszerre: (humorális immunválasz)

Az Fc receptorok (FcR) az ellenanyag molekulák konstans régióját képesek megkötni antigén- kötés komplement kötő hely placentális transzfer kötődés az Fc receptorokhoz Az Fc receptorokat a szabad ellenanyag nem, csak az antigén/ellenanyag komplexe aktiválja

Fc-receptorok ellenanyag kötődve a komplex antigénhez Effektor sejt aktiválás ellenanyag kötődve a komplex antigénhez ellenanyag

Humán Immunglobulin Osztályok IgG - gamma nehézláncok IgM - mü nehézláncok IgA - alfa nehézláncok IgD - delta nehézláncok IgE - epszilon nehézláncok könnyűlánc típusok kappa lambda Izotípusok! ! ! Az Fc gamma receptorok(FcγR) csak az IgG izotípusú ellenanyagokat képesek megkötni Az Fc gamma receptorok(FcαR) csak az IgA izotípusú ellenanyagokat képesek megkötni Az Fc gamma receptorok(FcЕR) csak az IgE izotípusú ellenanyagokat képesek megkötni Az Fc receptorokat csak a megfelelő izotípusú ellenanyag aktiválja !

! Szabad IgM pentamer (”csillag”) Antigénhez kötött IgM (”rák”)

AZ ELLENANYAGOK EFFEKTOR FUNKCIÓI

! ! Ellenanyag közvetített effektor funkciók: 1. Neutralizáció (variábilis domén) Fc rész: 2. Komplement aktiválás Opszonizáción keresztül: 3. Fagocitózis 4. ADCC (antitest függő celluláris citotoxicitás)

NEUTRALIZÁCIÓ sejtkárosodás sejtvédelem

OPSZONIZÁLÁS IDŐ IDŐ fagocitózis fagocitózis OPSZONIN NÉLKÜL OPSZONINNAL IDŐ IDŐ fagocitózis fagocitózis

sejten belüli pusztítás A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE fagocitózis sejten belüli pusztítás FAGOCITÓZIS fagocita baktérium LPS (VAGY MÁS PATOGÉNT)

KIS KOMPLEMENT-FRAGMENSEK A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE baktérium C-fehérjék baktérium lízise gyulladás komplement függő fagocitózis KOMPLEMENT KIS KOMPLEMENT-FRAGMENSEK GYULLADÁS C3a

Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC) A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE NK-SEJTEK vírussal fertőzött sejt NK-sejt fertőzött sejt lízise Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC) Az Fc-receptor keresztkötések aktiválják az NK sejt ölőmechanizmusait Az ellenanyag kötődis a sejtfelszíni antigénhez Az NK sejtek receptorai érzkelik a kötött ellenanyagokat A célsejt apoptózissal elhal

AZ ELLENANYAGOK EFFEKTOR FUNKCIÓI GÁTLÁS Baktérium kötődése az epitél sejtekhez Vírus kötődése a receptorhoz Bakteriáláis toxinok kötődése a célsejthez NEUTRALIZÁCIÓ PLAZMA SEJT NK-sejt aktiválás FcR CR1 Komplement C3b KOMPLEMENT AKTIVÁCIÓ Opszonizáció C3b által OPSZONIZÁCIÓ Az ellenanyag kötődése fokozza a fagocitózist FcR FAGOCITA SEJTEK BEKEBELEZÉS, LEBONTÁS

! ! Minden mechanizmus fokozható ellenanyaggal A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÖLŐ MECHANIZMUSAI Fagocitózis, Patogén elpusztítása oldott anyagokkal (reaktív oxigén gyökök, NO, lebontó enzimek) --gazdaszervezet károsítása Komplement aktiválás Természetes ölő sejtek aktiválása Minden mechanizmus fokozható ellenanyaggal

antigén prezentációs folyamatokban Az effektor funkciók direkt szabályozásán kívül a plazmasejtek által termelt ellenanyag részt vesz: A természetes immunrendszer sejtjeinek aktivációjában (DC, makrofág, hízósejt, NK sejt, granulocita) antigén prezentációs folyamatokban Monocita/makrofág DC Hízó Sejt Granu locita NK sejt B-sejt T-sejt Komp lement Felis merés kommunikáció Effektor funkció neutralizáció

A T-sejtek hatása a természetes immunrendszerre: A T sejtek által termelt citokinek szabályozzák a természetes immunrendszer sejtjeinek aktivációját, differenciációját, elhelyezkedését

Komplement kötés, opszonizáció, fagocitózis Makrofág aktiváció, fokozott intracelluláris ölő funkciók IFN-γ activates macrophages to kill phagocytosed microbes, the hallmark of "classically activated" macrophages. In innate immune reactions, IFN-γ is produced by NK cells and acts on macrophages together with Toll-like receptor (TLR) signals delivered by microbes (see Chapter 4) to trigger macrophage activation. In adaptive cell-mediated immunity, IFN-γ produced by TH1 cells works together with CD40 ligand, also expressed by the T cells, to activate macrophages. IFN-γ activates numerous signaling pathways and transcription factors, most importantly STAT1, and TLR and CD40 signals activate the transcription factors nuclear factor κB (NF-κB) and activation protein 1 (AP-1). These transcription factors stimulate the expression of several enzymes in the phagolysosomes of macrophages, including phagocyte oxidase, which induces the production of reactive oxygen species (ROS); inducible nitric oxide synthase (iNOS), which stimulates the production of nitric oxide (NO); and lysosomal enzymes. These substances destroy ingested microbes in the vesicles and are responsible for the microbicidal function of activated macrophages.

IL-4 (and IL-13) stimulate peristalsis in the gastrointestinal tract, and IL- 13 increases mucus secretion from airway and gut epithelial cells. Both these actions contribute to elimination of microbes at epithelial surfaces. 19

T-sejtek hatása a T-sejtekre A T-sejtek által termelt citokinek hatással vannak a többi T-sejt típus működésére

A CD4+ EFFEKTOR SEGÍTŐ T LIMFOCITÁK KÜLÖNBÖZŐ CITOKINEKET TERMELNEK ! ! A különböző differenciált alakok által termelt citokinek a ‘saját’ differenciációjukat, aktivitásukat fokozzák, az ellentétes differenciációt gátolják IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 Th2 IL-2, GM-CSF, TNF- Th0 Th1 ! IFNγ IL-4 IFNγ, IL-2, TNF-β/LT ! Gyulladási citokinek SEJTES IMMUNVÁLASZ Gyulladást csökkentő citokinek HUMORÁLIS IMMUNVÁLASZ

A helper T-sejtek által termelt citokinek szabályozzák a citotoxikus T-sejtek működését A helper T-sejtek által termelt citokinek az antigén-prezentáló sejtek befolyásolásával szabályozzák a citotoxikus T-sejtek működését

T-dependens, illetve independens B-sejt aktiváció A természetes immunrendszer és a T –sejtek hatása a B-sejtekre : T-dependens, illetve independens B-sejt aktiváció

! A B-sejtek antigén prezentációja Az antigén megkötése a B-sejt receptor által kiváltja a B-sejt aktivációt Az antigén felvételét (endocitózisát) és ezáltal MHCII általi prezentációját A prezentáció következtében ugyanazt az antigént felismerő B és T-sejtek válogatódnak ki. A T-sejtek segítő és túlélő jeleket biztosítanak a B-sejtek számára Antigén feldolgozás és bemutatás A T-sejtek antigén felismerése

+++ Antigén prezentáció A poliszaharidok nem prezentálódnak! A prezentáció következtében ugyanazat az antigént felismerő B és T-sejtek válogatódnak ki +++ A poliszaharidok nem prezentálódnak!

! ! B sejt epitóp T sejt epitóp (B sejtek ismerik fel) fehérjék szénhidrátok lipidek DNS szteroidok stb. - mesterséges vegyület is lehet! szöveti vagy oldott (T sejtek ismerik fel) peptidek (8-23 aminosav) (szigorú méretbeli kötöttség!) APC által történő bemutatás szükséges (MHC)

T independens válasz Komplement fragmansek, illetve a B-sejtek mintázat felismerő receptorai fokozzák a B-sejt aktivációt

A B SEJTEK AKTIVÁLÁSA A T SEJTEK KÖZREMŰKÖDÉSE NÉLKÜL – „Tímusz independens antigének” ! T INDEPENDENS ANTIGÉN TI-1 T INDEPENDENS ANTIGÉN TI-2 B SEJT Az antigén különböző részei a BCR-hez és más sejtfelszíni receptorokhoz (pl. LPS-kötő receptor /CD14) egyidejűleg kötődnek Sűrűn elhelyezkedő, ismétlődő, azonos epitópok (pl. szénhidrát komponensek a mikroorganizmusok falában) BCR keresztkötéseket hoznak létre B SEJT AKTIVÁCIÓ (extra aktivációs szignál) (szuper intenzív receptor aggregáció)

Antigén determináns C3d A CR2 (CD21) KOMPLEMENT RECEPTOR A B – LIMFOCITÁKON KO-STIMULÁLÓ SZEREPET TÖLT BE ANTIGÉN CR2/CD21 CD19 Y TAPA=CD81 Fokozott B-sejt aktiválás B-SEJT

És: A B-sejt aktiváció feltétele az antigén felismerése A T-sejtek ugyanazt az antigént (annak egy peptidjét) ismerjék fel Vagy patogén felismerő receptorok is aktiválódjanak Vagy komplement rendszer aktiválódjon A T-independens 2-es válasz kivételével az immunrendszer egy másik ágának megerősítő szignáljára van szükség a B sejt aktivációhoz

A CSÍRAKÖZPONTBAN ZAJLÓ FOLYAMATOK T-SEJT FÜGGŐEK T-independens válaszok esetében, a T-sejt segítő szignál hiányában nem történik: Szomatikus mutáció Affinitás érés Izotipus váltás Memória A CSÍRAKÖZPONTBAN ZAJLÓ FOLYAMATOK T-SEJT FÜGGŐEK

polimerek, poliszacharidok, glikolipidek, nukleinsavak ! TULAJDONSÁGOK TD- ANTIGÉNEK TI- ANTIGÉNEK Kémiai jellemzők fehérjék polimerek, poliszacharidok, glikolipidek, nukleinsavak Ellenenyag tímusz nélküli egérben nincs van Ellenanyag T-sejt mentes sejtkultúrában csökkent Izotípusváltás általában nincs Affinitásérés Memória B-sejt Másodlagos válasz: DTH indukálása

A természetes immunrendszer hatása a T-sejtekre :

A természetes immunrendszer legfőbb hatása a T-sejtekre az : Antigén prezentáció Az antigén prezentáció mellett a természetes immunrendszer sejtjei által termelt citokinek, kemokinek szabályozzák a T-sejtek differenciációját, mozgását.

AZ EXOGÉN ÉS ENDOGÉN ANTIGÉNEK FELISMERÉSE ! ! Az endogén fehérjékből (saját, vírus, tumor) származó peptideket az I. típusú MHC molekulák kötik Citotoxikus, CD8+ T-sejtek ismerik fel Tc Th Az exogén fehérjékből származó peptideket (extracelluláris saját, patogén, allergén) a II. típusú MHC molekulák kötik A CD4+ helper T-sejtek ismerik fel CD8 CD4 MHCI MHCII Exogén Ag Endogén Ag

! A Th1 differenciáció kulcs lépése a makrofágok vagy DC-ek IL-12 termelése és az ezáltal kiváltott INFy produkció (NK, T-sejt) Makrofág aktiváció IgG termelés

! A Th2 differenciáció kulcs lépése az IL-4 termelés. A kezdeti IL4-et a hízósejtek illetve eozinofil granulociták termelik, majd a legfőbb forrás az Th2 T-sejt

A Th17 differenciáció kulcs lépése DC-ek IL-1 és IL-6 termelése, a TGFb megjelenése. (valamint az IL-4 és INFy hiánya)

AZ I. TÍPUSÚ INTERFERONOK HATÁSAI ! Vírussal fertőzött sejt vírus IFN és IFN Minden sejtben a vírus replikációval szembeni rezisztenciát vált ki Fokozza az MHC-I expressziót és antigén feldolgozást Aktiválja a vírussal fertőzött sejtek NK sejtek általi pusztítását A plazmacitoid dendritikus sejtek 1000-szer több I. típusú interferont termelnek, mint az egyéb sejtek (természetes interferon termelő sejtek, IPC) Vírus fertőzést követően a nyirokcsomók T-sejtes területein csoportosulnak

A természetes immunválasz hatása a természetes immunválaszra

sejten belüli pusztítás A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI fagocitózis sejten belüli pusztítás FAGOCITÓZIS fagocita baktérium LPS baktérium C-fehérjék baktérium lízise gyulladás komplement függő fagocitózis KOMPLEMENT GYULLADÁS baktérium LPS citokinek neutrofil NK-sejt makrofág TNF IL-12 IFN NK-SEJTEK vírussal fertőzött sejt NK-sejt fertőzött sejt lízise

! TNF- IL-1 IL-6 AKUT GYULLADÁS Makrofág PRR neutrofil NK-sejt VESZÉLY JEL AKTIVÁCIÓ Makrofág PRR neutrofil TNF- citokinek TNF- IL-1 IL-6 Néhány óra AKUT FÁZIS REAKCIÓ NK-sejt IL-12 Baktérium makrofág IFN óra Plazma szint LPS (endotoxin) (Gram(-) baktérium) TNF- IL-1 IL-6 A gyulladást kiváltó (pro-inflammatorikus) citokinek felszabadulásának kinetikája bakteriális fertőzést követően

AZ I. TÍPUSÚ INTERFERONOK HATÁSAI ! AZ I. TÍPUSÚ INTERFERONOK HATÁSAI Vírussal fertőzött sejt vírus IFN és IFN Minden sejtben a vírus replikációval szembeni rezisztenciát vált ki Fokozza az MHC-I expressziót és antigén feldolgozást Aktiválja a vírussal fertőzött sejtek NK sejtek általi pusztítását A plazmacitoid dendritikus sejtek 1000-szer több I. típusú interferont termelnek, mint az egyéb sejtek (természetes interferon termelő sejtek, IPC) Vírus fertőzést követően a nyirokcsomók T-sejtes területein csoportosulnak

A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE TÉRBEN A patogének a bőrön, vagy a nyálkahártyákon át jutnak be a szervezetbe A bejutás helyén lépnek működésbe a veleszületett immunitás mechanizmusai Az adaptív immunitás a másodlagos immun- szervekben aktiválódik (APC-k!) Az adaptív immunitás effektor sejtjei és molekulái a véráram révén a fertőzött szövetekbe vándorolnak A veleszületett és a szerzett immunitás végrehajtó mechanizmusai szorosan együttműködnek a patogének elpusztítása és eliminálása érdekében.

A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE IDŐBEN A veleszületett immunitás mindenütt ható mechanizmusai (0-4 h) Már meglévő, nem specifikus effektor sejtek általi felismerés A patogén eltávolítása Fertőzés A veleszületett immunitás indukált mechanizmusai (4-96 h) Felismerés, effektor sejtek aktiválódása A patogén eltávolítása Fertőzés Effektor sejtek vándorlása a fertőzés helyére A szerzett immunitás mechanizmusai (>96 h) Az antigén egy közeli másodlagos nyirokszervbe szállítódik Felismerés naív B és T sejtek által Klonális expanzió és effektor sejtekké történő differenciálódás A patogén eltávolítása Fertőzés Protektív immunitás Már meglévő, specifikus ellenanyagok és effektor T sejtek általi felismerés A patogén eltávolítása Újrafertőződés Immunológiai memória Memória B és T sejtek általi felismerés Gyors osztódás és differenciálódás effektor sejtekké A patogén eltávolítása Újrafertőződés

Makrofág

A MAKROFÁGOK KIALAKULÁSA Őssejt Szerv/szövet Makrofág populáció Csont Osteoclast Központi idegrsz. Microglia Kötőszövet Histiocyta Placenta Hofbauer sejt Vese Mesangialis sejtek Máj Kupffer sejtek Peritoneum Peritoneális makrofágok Tüdő Alveoláris makrofágok Bőr Epidermális és dermális makrofágok Csontvelő PU-1 Ér Monocita Szövetek szervek Makrofág A makrofágok stromasejt funkciót is elláthatnak, ezáltal más sejtek differenciálódását segítve elő.

! ! A MAKROFÁGOK RECEPTORAI, SEJTFELSZÍNI MOLEKULÁI LPS receptor (CD14) + TLR4 Scavanger receptor Mannóz receptor MHCI TLR – patogén mintázatok felsimerése FcRI (CD64) Ag + IgG Komplex Opszonizált patgén felismerése FcRII (CD32) Komplement receptorok Opszonizált patgén felismerése peroxidáz hidroláz MHCII FcRIII (CD16) LFA1 (CD11a/CD18) CR1 (CD35) CR3 (CD11b/CD18)

Komplement kötés, opszonizáció, fagocitózis Makrofág aktiváció, fokozott intracelluláris ölő funkciók IFN-γ activates macrophages to kill phagocytosed microbes, the hallmark of "classically activated" macrophages. In innate immune reactions, IFN-γ is produced by NK cells and acts on macrophages together with Toll-like receptor (TLR) signals delivered by microbes (see Chapter 4) to trigger macrophage activation. In adaptive cell-mediated immunity, IFN-γ produced by TH1 cells works together with CD40 ligand, also expressed by the T cells, to activate macrophages. IFN-γ activates numerous signaling pathways and transcription factors, most importantly STAT1, and TLR and CD40 signals activate the transcription factors nuclear factor κB (NF-κB) and activation protein 1 (AP-1). These transcription factors stimulate the expression of several enzymes in the phagolysosomes of macrophages, including phagocyte oxidase, which induces the production of reactive oxygen species (ROS); inducible nitric oxide synthase (iNOS), which stimulates the production of nitric oxide (NO); and lysosomal enzymes. These substances destroy ingested microbes in the vesicles and are responsible for the microbicidal function of activated macrophages.

Fagocitózis A mikróbák a fagociták receptoraihoz kötődnek A fagocita membrán körülöleli a mikróbát A mikróba a fagoszómába záródik A lizoszóma a fagoszómával egyesül, és a mikróba elpusztul Antitesttel opszonizált mikróba Mannóz receptor Mac-1 integrin Scavenger-receptor Fagoszóma A mikróba elpusztítása Lizoszóma

Baktériumok elpusztítása a sejtben Sejten kívüli baktériumölés Bekebelezett baktériumok ölése oxi-géngyökök és NO segítségével Baktériumölés a fagolizoszómákban, lizoszomális enzimekkel

Makrofágok aktivációja Aktivált makrofágok válasza Kostimulátor molekulák ki- fejeződése nö- vekedik (pl. B7) Fagocitált mikróbák elpusztítása Makrofág az emésztett mikróbával Citokinszekréció (TNF, IL-1, IL-12) MHC-molekulák kifejeződése nő

Aktivált makrofágok szerepe az immunválaszban Makrofág funkciók Szerepe az immunválaszban Reaktív oxigéngyökök és nitrogén-monoxid termelése, lizoszomális enzimek fokozott expresszója Citokintermelés: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 MHC és kostimulátor molekulák fokozódó expressziója Mikróbák elpusztítása a fagolizoszómában Gyulladás, erek permeabilitása növekszik, leukociták toborzása, véralvadás, láz, Th1 polarizáció (IL-12) Fokozott T sejt aktiváció

Makrofágok aktivációja IFN IL-12 IL-18 Th 1 sejt NK sejt Gyulladásos citokinek Antimikrobiális anyagok Makrofágok aktivációja Gyulladási citokinek Mikroorganizmusok TNF IL-6 IL-12 Alternatív aktiváció: Mannóz receptor – endocitózis Th2 kemokinek NOS gátlás Szöveti regenerálódás IL-4 IL-13 Th 2 sejt IL-10 T sejt APC Inaktiváció