Előadás anyag, szemináriumok letölthetők: Web: www.immunology.unideb.hu FTP: //inst.immun.dote.hu Login: student Password: download

AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ SEJTEK ÉS MOLEKULÁK

MI AZ IMMUNRENDSZER FUNKCIÓJA? Hogyan működik? Mi van ha nem működik? (Immunhiányos állapotok) Milyen a jó immunválasz? Gyors? Specifikus? Flexibilis? Legyen-e, kell-e túlbiztosítás? Many different germs are controlled efficiently.

Immunitas = védettség (adófizetés alól) Mi ellen véd az immunrendszer, az immunválasz? Saját/nem saját struktúrák felismerése (Mi a helyzet a velünk együtt élő, hasznos szimbióta baktériumokkal, (melyek nem saját struktúrák) illetve a saját, de kevésbé hasznos agresszív tumorsejtekkel? „Danger model/ Veszély hipotézis”: (Matzinger P., The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002 Apr 12;296(5566):301-5.) Káros, veszélyes saját / Veszélytelen saját veszélyes nem saját / Veszélytelen nem saját VESZÉLY SZIGNÁL / NINCS VESZÉLY SZIGNÁL obligát pathogen facultatív patogén (Staphylococcus aureus)

A vakcináció a leghatékonyabb eszköz a kórokozókkal szemben A himlő vírus : -1979 Upper panel: smallpox vaccination was started in 1796. In 1979, after 3 years in which no case of smallpox was recorded, the World Health Organization announced that the virus had been eradicated. Since then the proportion of the human population that has been vaccinated against smallpox, or has acquired immunity from an infection, has steadily decreased. The result is that the human population has become increasingly vulnerable should the virus emerge again, either naturally or as a deliberate act of human malevolence. Lower panel: photograph of a child with smallpox and his immune mother. The distinctive rash of smallpox appears about 2 weeks after exposure to the virus. Photograph courtesy of the World Health Organization.

AZ IMMUNRENDSZER FELADATAI Ártalmatlan és káros behatások elkülönítése STRESSZ ÉS VESZÉLY JELEK ÉRZÉKELÉSE TERMÉSZETES IMMUNITÁS Saját és nem-saját struktúrák elkülönítése ANTIGÉN-SPECIFIKUS FELISMERÉS ADAPTÍV IMMUNITÁS Az idegen és veszélyes anyagok semlegesítése, eltávolítása VÉGREHAJTÓ FUNKCIÓK KOORDINÁLT ÉS SZABÁLYOZOTT MŰKÖDÉS Adaptív immunitás - több nap alatt alakul ki átvihető más egyedbe antigén-specifikus van memória Természetes immunitás - azonnali reakció nem vihető át nem antigén-specifikus nincs memória Humorális immunválasz Celluláris immunválasz

A kórokozók felismerése Almost all components of the immune system contribute to mechanisms for either recognizing pathogens or destroying pathogens, or to mechanisms for communicating between these two activities. This is illustrated here by a fundamental process used to get rid of pathogens. Serum proteins of the complement system (turquoise) are activated in the presence of a pathogen (red) to form a covalent bond between a fragment of complement protein and the pathogen. The attached piece of complement marks the pathogen as dangerous. The soluble complement fragment summons a phagocytic white blood cell to the site of complement activation. This effector cell has a surface receptor that binds to the complement fragment attached to the pathogen. The receptor and its bound ligand are taken up into the cell by phagocytosis, which delivers the pathogen to an intracellular vesicle called a phagosome, where it is destroyed. A phagocyte is a cell that eats, "phago" being derived from the Greek word for eat.

A természetes és adaptív immunitás kiálakulása és együttműködése a kórokozók elleni védekezés folyamatában An immune response involves events that unfold both locally, at the site of an infection, and at more distant sites, such as nearby lymph nodes. We can see the integration of the different parts of the immune response if we follow the course of a typical infection. Most pathogens are kept outside of the body by epithelial barriers, such as the epidermis, and are crossed only when there is an injury or tissue damage. After an injury, bacteria cross the epidermis and establish an infection in the underlying tissue. Phagocytic cells in the tissues, such as macrophages and neutrophils, engulf the pathogen. Dendritic cells are also phagocytic, and are activated by binding pathogens to leave the site of infection and migrate to a lymph node. The migrating dendritic cells enter the lymphatic vessels and are collected in a draining lymph node. In the lymph node, T cells are activated by antigen presented by the dendritic cells, and in turn activate B cells to secrete antibody. Effector T cells and antibody molecules return to the circulation. They leave the circulation again at the site of infection, where inflammatory mediators have induced changes in the blood vessel endothelium. CD4 T cells activate macrophages to become more cytotoxic, while antibody recruits complement to lyse bacteria directly and to opsonize them, enhancing their uptake by phagocytes. In the case of a viral infection, activated CD8 T cells would kill any infected cells present.

A természetes és a szerzett immunitás is szükséges a mikróbák eliminációjához

Egészséges bőr, nincs gyulladás A veleszületett immunrendszer sejtjeinek szerepe a fertőzés helyén kialakuló gyulladás kialakításában. Egészséges bőr, nincs gyulladás Sérülés, a baktériumok inváziója aktiválja a rezidens effektor sejteket amelyek citokineket termelnek Vazodilatáció, erek áte-resztőképessége nő, folyadék, fehérjék és sej-tek elhagyják a keringést és a szövetekbe jutnak Gyulladás kialakulása a fertőzött szövetben, bőrpír, melegedés, duzzanat, fájdalom Illustrated here are the events following an abrasion of the skin. Bacteria invade the underlying connective tissue and stimulate the innate immune response. kapilláris Hogyan ismerik fel az immunsejtek a kórokozókat? Specifikus a felismerés?

Patogén-asszociált mintázatok felismerése: LPS: Toll-like receptor 4 (TLR4) és társai In the initial stages of an immune response, the innate immune system recognizes the presence of pathogens and provides the first line of defense. Dendritic cells, which are circulating through the tissues, have the ability to recognize the presence of pathogen associated molecular patterns or PAMPS. PAMPS are conserved features of pathogens, such as the lipopolysaccharides or LPS, which are components of the cell membranes of all gram-negative bacteria. Dendritic cells have the ability to recognize PAMPS through the expression of a family of Toll-like receptors or TLRs. In the case of LPS, it is recognized by one member of the TLR family, TLR-4, which is expressed on the surface of the dendritic cell. LPS is transported by the soluble LPS-binding protein, LBP, to the surface of the dendritic cell, and deposited on the cell surface protein CD14. The presence of LPS is detected by TLR-4 through its interaction and recognition of the LPS bound to CD14. The signal delivered by the TLR initiates maturation of the dendritic cell. The dendritic cell can now migrate to regional lymph nodes and activate the acquired immune response.

Az immunsejtek termelődésének helye változik az ontogenezis során embryo: yolk sac, embrionális máj, lép Születés után: - epiphysis - lapos csontok– vörös csontvelő (sternum, bordák, csigolyák, csípőcsont) ÁLLANDÓ, GYORS REGENERÁCIÓ ADAPTÁCIÓ

AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KIALAKULÁSA HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEKBŐL (HSC angol akroníma) CSONTVELŐ HSC HSC – önmegújító képesség MIELOID ELŐALAK LIMFOID ELŐALAK B-sejt T-sejt NK-sejt TÍMUSZ monocita DC neutrofil hízósejt VÉRKERINGÉS vérbe kikerülve is sok csak előalak

AZ IMMUNRENDSZER FUNKCIONÁLISAN ELTÉRŐ SEJTJEI Nyugvó limfocita NK sejt Hízósejt Plazmasejt Makrofág Monocita Szöveti dendritikus sejt Nyirokcsomói dendritikus sejt

A MONOCITÁK A MAKROFÁGOK eredet: csontvelői pluripotens előalakok mieloid progenitor méret: 10-15um sejtmag: bab alakú lokalizáció:keringésben keringésből kilépve: makrofág SZÖVETI - TESTÜREGI A MAKROFÁGOK fagocitáló sejtek hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) fő típusaik (szöveti lokalizáció alapján): mikroglia (agy) Kuppfer-sejtek (máj) hisztiociták (kötőszövet) oszteoklasztok (csont) alveoláris makrofágok (tüdő) funkció: celluláris és humorális immunválaszban egyaránt

A BAZOFIL GRANULOCITÁK a keringő leukociták 1%-át teszik ki citoplazmában nagy granulumok 2 lebenyű sejtmag szöveti hízósejtek, hisztamin, allergiás reakciók nagy affinitású IgE receptorok paraziták elleni védekezés A NEUTROFIL GRANULOCITÁK vérben legnagyobb számban (a keringő leukociták 68%-át teszik ki a keringő granulociták 99%-át alkotják) fagocitózisra képesek egészséges szövetben nem jellemző szöveti sérülés hatására vándorlás, kórokozók eliminálása (enzim, reaktív oxigén intermedier) gyulladásos folyamatok fő sejtes résztvevője AZ EOZINOFIL GRANULOCITÁK paraziták elleni védekezés leukociták 2-3%-a allergiás reakciók

A HÍZÓSEJTEK eredet: csontvelői pluripotens előalakok, mieloid progenitor sejtek lokalizáció: keringésben nincsenek jelen szöveti térben differenciálódnak főként a kis erek környékére lokalizálódnak funkció: aktiválás során a belőlük felszabaduló anyagok az erek permeabilitását szabályozzák természetes és adaptív immunválaszban egyaránt allergiás folyamatok fő effektor sejtjei (FceRI a felszínen) fő típusaik: a) mukóza jellegű hízósejtek b) kötőszöveti hízósejtek

DENDRITIKUS SEJTEK eredet: mieloid vagy limfoid progenitor sejtekből (gyűjtőfogalom) eredet: mieloid vagy limfoid progenitor sejtekből lokalizáció: az éretlen dendritikus sejt a véráramból a szövetek közé vándorol, ahol patogén felvételét követően érett dendritikus sejtté válik miközben a nyirokcsomóba vándorol hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) fő típusaik: a) mieloid DC-k: - Langerhans sejtek (mukóza, bőr) - interstíciális DC-k (máj, lép, stb.) b) limfoid DC-k: - tímusz DC-k - plazmacitoid DC-k (pDC) Follikuláris DC-k: a nyirokcsomók centrum germinatívumának sztróma eredetű sejtjei

KÖZÖS LIMFOID PROGENITOR SEJT további differenciálódás: B limfocita T limfocita (Bursa fabricii (madár!)) (Thymus) érés: csontvelőben kezdődik csontvelőben folytatódik csecsemőmirigyben folytatódik további differenciálódás: perifériális szövetekben aktivációt követően: plazmasejt effektor T sejt citotoxikus T sejt segítő T sejt antigén felismerés csak antigén prezentáló sejtek jelenlétében

B LIMFOCITÁK PLAZMASEJTEK eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor fejlődés: Bursa ekvivalens szövetekben (magzati máj, majd csontvelő) lokalizáció: a keringésben lévő limfociták 5-10%-a B-limfocita a csontvelőből keringésen keresztül a másodlagos nyirokszervekbe vándorolnak - hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) aktiválás: antigén, makrofággal vagy T limfocitával való kölcsönhatás, limfokinek, citokinek aktiválás során plazmasejtté vagy memóriasejtté differenciálódnak PLAZMASEJTEK funkció: ellenanyag termelés humorális immunválasz

T LIMFOCITÁK eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor fejlődés: tímuszban (csecsemőmirigy) lokalizáció: a timociták a tímuszban (elsődleges nyirokszerv) érnek immunkompetens T-sejtekké, a perifériás nyirokszervekbe már TCR-t hordozó T limfocitaként jutnak csak az APC-k által, az MHC molekulákban bemutatott antigéneket ismerik fel fő típusai: - T segítő (CD4+) - T citotoxikus (CD8+) - T regulátor (szuppresszor)

NK SEJTEK (natural killer) eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor keringésben 5-10% limfocitáknál nagyobbak citoplazmájukban számos granulum van nincs antigénkötő sejtmembrán receptoruk („null sejtek”) természetes immunitás fontos elemei NK defficiens személy depletált állat vírusokra, különosen herpeszvírusokra fogékony CD56brightCD16-(IL7R+) populációnak citokinszekretáló aktiv anyag szekretáló szerepe van inkább és nem citox. Placenta fiziológiás felépítésében is szerepe van

Hivatásos fagocita sejtek Hivatásos antigén prezentáló sejtek makrofágok neutrofil granulociták dendrtitikus sejtek a fagocitált sejtek, molekulák módosíthatják a sejt funkcióit a fagocitózist enzimatikus lebontás követi Hivatásos antigén prezentáló sejtek makrofágok B limfociták dendrtitikus sejtek MHC molekulákat fejeznek ki (MHC II-t is!) a fehérje lebontási termékeket (peptidek) az MHC molekulák segítségével mutatják be a T limfocitáknak

A FEHÉRVÉRSEJTEK TÍPUSAI PERIFÉRIÁS VÉRKENETBEN eozinofil granulocita neutrofil granulocita MONOCITA neutrofil granulocita LIMFOCITA bazofil granulocita

TELJES VÉRKÉP Százalék (%) Sejtszám/L FEHÉRVÉRSEJTEK leukociták 4.8 – 10.8 x 109 neutrofil granulociták 40 – 74 1.9 – 8 x 109 eozinofil 0.1 – 5 0.01 – 0.6 x 109 bazofil 0.l – 1.5 0.01 – 0.2 x 109 limfociták 19 – 41 0.9 – 4.4 x 109 monociták 3.4 – 9 0.16 – 0.9 x 109 VÖRÖSVÉRTESTEK eritrociták 4.2 – 6.1 x 1012 VÉRLEMEZKÉK trombociták 150-400 x 109 25

Primer nyirokszervek: (A történések helye) Primer nyirokszervek: - csontvelő - tímusz Szekunder nyirokszervek: - nyirokcsomó - lép - tonzillák - MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissue) -GALT (Gut Associated - BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue Sejtek kölcsönhatásai kiforrott rendszert igényelnek

AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ MOLEKULÁK Sejtfelszíni molekulák: markerek (CD) receptorok (BCR, TCR, MHCI, MHCII, PRR, citokin, hormon, lipid kötő stb.) kostimuláló molekulák adhéziós molekulák (integrinek, szelektinek, mucinok, stb.) Oldott molekulák: ellenanyagok citokinek komplement komponensek metabolitok

Az antigén felismerésben valamint a dendritikus és T sejt kölcsönhatásban résztvevő fontosabb sejtfelszíni molekulák

OLDOTT MOLEKULÁK plazmában és egyéb testfolyadékban plazma: 90% H2O 10% száraz anyag: 90% szerves anyag 10% ásványi anyag szerves anyag: szénhidrát (glükóz) lipid (koleszterol, triglicerid, foszfolipid, lecitin, zsír) fehérje (globulin, albumin, fibrinogén) glikoprotein hormon (gonadotropin, erytropoetin, trombopoietin) aminosav vitamin ásványi anyag: ion formájában oldott állapotban BIOLÓGIAILAG AKTÍV OLDOTT MOLEKULÁK BEFOLYÁSOLJÁK AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉT

A hormonok egyfajta vázlatos kategorizálása citokinek monokinek interleukinek kemokinek A kategorizálás nem lehet tökéletes limfokinek interferonok