A tumorok és az immunrendszer kapcsolata A tumor képződés okai A tumor ellenes immunválasz mechanizmusai

Mi a rák? Rák Normál szövet Jóindulatú tumor Normális körülmények között a szervezet minden sejtje folyamatos párbeszédet folytat a szomszédaival arról, hogy vajon pihenjen-e vagy dolgozzon, osztódjon-e vagy pusztuljon el, és ezáltal a sejtek egymással együttműködve egészséges szövetet hoznak létre. Néha azonban egy sejt génjei károsodnak, és többé nem képes hibátlan fehérjéket termelni. Ennek következtében a sejt nem tud megfelelő párbeszédet folytatni a szomszédaival. Ha egy ilyen sejt osztódni kezd, akkor annak a szövetnek egy része úgynevezett daganattá növekszik. Ebben a stádiumban a daganat jóindulatú, és nem okoz bajt. A daganatos sejtek azonban viselkedhetnek alattomosabban is. Ezek a rosszindulatú sejtek nemcsak eredeti helyükön hoznak létre daganatot, hanem a környező szövetekbe is behatolnak, vagy a testfolyadékokban vándorolva a szervezet egyéb pontjaira is eljutnak, és ott szaporodva újabb daganatokat hoznak létre (áttétek). Ezeket a daganatokat hívjuk ráknak. Rák

A rák a szervezet legkülönbözőbb részein alakulhat ki Tüdő Hasnyálmirigy Gyomor Vastagbél Milyen fajtái vannak a ráknak? A szervezetünk két részre osztható: az egyik a felszín, a másik a belső részek. Noha az emésztőszervek, mint a gyomor vagy a belek a testünk belsejében találhatók, mégis a felszínhez soroljuk őket. Az ilyen felszíni szövetekből kialakuló rákok a karcinómák. A rák egyéb fajtái nevüket az alapján kapják, hogy a szervezet mely részében alakulnak ki. Így például csontban és izomban kifejlődő rák a szarkóma, míg a limfocitákból kialakuló rák a limfóma. A rák bármely fajtája ugyanúgy behatolhat a környező szövetekbe vagy elterjedhet a szervezetben, de a felszíni szövetekből kialakuló rákok (karcinómák) gyakoribbak, és többnyire idős emberekben fordulnak elő. Hasnyálmirigy

FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL A tumor-képződés okai TUMOROK TÖBB MINT 100 ELTÉRŐ TUMOR TÍPUS SOK LÉPÉSES TUMOR KIALAKULÁS (TUMORIGENESIS) A TUMOR GENOM DINAMIKUS VÁLTOZÁSA Genetikai instabilitás Onkogének – domináns funkció szerzéses változás ‘gain of function’ Tumor szuppresszor gének – recesszív funkció vesztéses változás ‘loss of function’ PROGRESSZÍV TRANSZFORMÁCIÓ Pre-malignus Malignus Metasztázis képesség SZÁMOS KORLÁTOZÓ ÉS GÁTLÓ ELLENŐRZÉSI PONT Növekedési előny Szelekció REGULÁCIÓS KÖRÖK Belső, sejt autonóm reguláló mechanizmusok Mikrokörnyezeti hatások FÜGGETLEN AZ IMMUNRENDSZERTŐL

ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK TUMORIGENEZIS Genetikai betegség, bármely szövet típust érintheti, monoklonális eredet ONKOGÉNEK AKTIVÁCIÓJA TUMOR SZUPRESSZOR GÉNEK INAKTIVÁCIÓJA Tumor sejt Szöveti sejt Önálló növekedési faktor szignálok Érzéketlenség a növekedést gátló faktorokkal szemben Apoptózis elkerülése Korlátlan szaporodó képesség Folyamatos angiogenezis Szöveti migráció és metasztázis SZERZETT SAJÁTSÁGOK Ismert szabályozásai útvonalak károsodása Az immunrendszer számára felismerhető közös tumor-asszociált antigének (TAA) és egyedi tumor- specifikus antigének (TSA) jelennek meg POTENCIÁLIS IMMUNTERÁPIÁS CÉLPONT Hanahan D és Weinberg RA 2000 Cell

Az immunrendszer reakciója TERMÉSZETES/SZERZETT IMMUNITÁS A tumor képződés „multi-hit” modelje Az immunrendszer reakciója TOLERANCIA Normál epitel sejtek 2 APC mutáció Örökletes Adenomás polip 1 Ras mutáció FELISMERÉS Tumor antigének Egyedi TSA Közös TAA CEA Adenomás polip 2 p53 mutáció Colon carcinoma Kromoszóma transzlokáció IMMUNVÁLASZ VESZÉLY TERMÉSZETES/SZERZETT IMMUNITÁS TOLERANCIA Metasztatizáló colon carcinoma Knudson A.G. 2001

„Jóindulatú” és „rosszindulatú” tumorok

A BURKITT’S LYMPHOMA kialakulása A c-myc transzlokációja az Ig nehéz lánc enhancer közelébe 8 14 8q- 14q+ CH VH c-myc CH VH c-myc A c-myc proto-onkogén transzlokációja (t8 14) EBV- indukált tumorokban

Az aktivált citotoxikus T-limfociták elpusztítják a tumorsejteket A tumor ellenes immunválasz mechanizmusai Az aktivált citotoxikus T-limfociták elpusztítják a tumorsejteket

A TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ Rejtőzködő, változó, osztódó és fejlődő célpont Immun „surveillence” Kevés nem-saját antigen Kevéssé immunogén B és T limfociták ismerik fel Tolerancia kiváltása Tumor antigének léteznek Elsősorban T limfociták ismerik fel Nincs veszély jel, nem megfelelő prezentáció TUMOR ANTIGÉNEK Tumor asszociált antigének – TA Normál sejtekben is megjelennek Aberrált/másként regulált kifejeződés a tumor sejtekben Tumor specifikus antigének – TSA Egyedi vagy tumor típusokra jellemző IMMUNRENDSZER Tumor-specifikus immunválasz kiváltható A citotoxikus T limfociták képesek a tumorok kiirtására

Tumorok MHC-függő kilökődése A recipiens T-sejtjei felismerik a tumorsejteken kifejeződő idegen MHC fehérjéket ami a tumor pusztulásához, vezet. (allogén T-sejt altiváció)

ráksejtek kialakulása Tumor antigének, és tumor-asszociált antigének Peptid Ag-ek prezen- tációja MHCI Mutációk, ráksejtek kialakulása Mutáns fehérjékből származó peptidek prezentációja Csak embrionálisan Aktív gének reaktivá- ciója Normál fehérjék over- expressziója és felisme rése (T-sejt felismerés)

Tumor-specifikus antigének

Hogyan küzd az immunrendszer a rák ellen? Nyirokcsomó T-helper CD8Tc Dendritikus sejt B-sejt udjuk, hogy a szervezet az immunrendszert használja az idegen dolgok felismerésére és eltávolítására. De az eddigiek alapján világos, hogy a rákos sejtek a szervezet részét képezik. Akkor viszont mit tehet az immunrendszer a rák ellen ? Ha kialakul a rosszindulatú daganat, az immunrendszer képes azt eltávolítani egészen addig, amíg a rák kisméretű. Ezt a immunsejtek rendszeres ellenőrző körútjai teszik lehetővé. Vizsgáljuk meg, hogy működik az immunrendszer, és miért nem nyújt tökéletes védelmet ez ellen a betegség ellen. Mint más korábban kifejtettük, a rákos sejtek szervezetünk részei, de a többi sejttől eltérően viselkednek. Gyakran termelnek sérült fehérjéket, vagy olyan fehérjéket, melyeket más sejtek nem termelnek. Éppen ezek a fehérjék, az úgynevezett rákkal kapcsolt antigének, más néven Tumor-asszociált antigének azok, melyek az immunrendszer célpontjává válnak. Amint az immunrendszer észleli a tumor antigéneket, az immunsejtek támadásba lendülnek. A folyamat megegyezik a szokásos immunválasszal. A dendritikus sejtek bekebelezik a tumor antigéneket, és információt szállítanak róluk a T-sejteknek. Az ölő T-sejtek ezt követően elpusztítják a tumor antigéneket termelő rákos sejteket, míg a segítő T-sejtek utasítják a tumor antigének elleni antitesteket termelő B-sejteket, hogy fogjanak munkához. Az antitestek bármely útjukba kerülő rákos sejthez hozzákapcsolódnak, és lehetővé teszik a vérben úszkáló úgynevezett komplement molekuláknak, hogy a rákos sejteket megtámadják és elpusztítsák. Ezen kívül az immunsejtek egy másik típusa, a természetes ölő sejtek (NK sejtek) is képesek abnormális fehérjéik alapján azonosítani és elpusztítani a rákos sejteket. Így szabadul meg a szervezet a rákos sejtektől. Arra azonban azonban nincs garancia, hogy a szervezet képes lesz minden egyes rákos sejttől megszabadulni. Így például az antigént nem termelő ráksejtek, vagy az immunfolyamatokat irányító, citokin-termelő sejtekből kifejlődött ráksejtek képesek kicselezni az immunrendszer ellenőrzését, és ahogy osztódnak, végül rosszindulatú daganattá fejlődnek bennünk. Tumor antigén Tumor sejt (Tumor antigén nélkül) Metasztázis

Kicsit részletesebben 

A HATÉKONY TUMOR ELLENES IMMUNVÁLASZ KIVÁLTÁSÁNAK FOLYAMATA APOPTÓTIKUS TUMOR SEJT Tumor Ag IL-2 IFN CROSS PRIMING

A TUMOR ELLENES TOLERANCIA KIVÁLTÁSA NINCS GYULLADÁS ÉS IL-12 TERMELÉS macrophage SIGNAL 1 Tumor antigen IGEN SIGNAL 2 Tumor cell NEM Activated APC IGEN/NEM SIGNAL 3 Natural immunity IGEN/NEM Inflammation NEM

MENEKÜLŐ TUMOR SEJT VARIÁNSOK Genetikai instabilitás ELTÁVOLÍTÁS Immunsurveillence EGYENSÚLY MENEKÜLÉS macrophage DS NK/γδ CD4/CD8 NK/γδ CD4/CD8 METASTASIS MENEKÜLŐ TUMOR SEJT VARIÁNSOK macrophage DS Genetikai instabilitás Immun- szelekció VÉDELEM Treg cells TUMOR CD8

A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI TUMOR ANTIGÉNEK Oldott tumor antigének – gátolják a felismerést a sejtfelszínen Antigén moduláció – ellenanyag függő internalizáció Elfedés (masking) – az ellenanyag kötődés hatására nincs effektor funkció Kis immunogenitás – pozitív szelekció, növekedési előny Peptid antigének – a mutáció a Tc vagy Th epitópokat érinti ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ Direkt prezentáció – nem hivatásos APC, nincs MHC II, nincs kostimuláció Indirect prezentáció – hivatásos APC, oldott CD40 és CD40 ligand gátol HLA-E, HLA F, HLA-G expresszió, CD94/NKG2A gátló receptor kötés, Gátolja az NK sejteket CITOTOXIKUS T SEJT AKTIVITÁS MHC – mutáció, megváltozott intracelluláris transzport, β2m, lokusz, allél Peptid ellátás – mutáció, tumor eredetű peptidek nem prezentálódnak, TAP APOPTÓZIS Oldott Fas – gátolja a Fas ligand-mediált apoptózist

A TUMOR SEJTEK ÉS SZÖVETEK MENEKÜLÉSI MECHANIZMUSAI TUMOR EREDETŰ GÁTLÓ FAKTOROK Sok rákbetegben nő az opportunista fertőzések száma TGFβ- gátolja az immun sejtek aktivációját Csökkenti az MHCI expressziót gátolja az NK és CTL sejtek citotoxikus aktivitását Gátolja az ellenanyag termelést IL10 – immunszuppresszív Gátolja az MHCI expressziót és aTAP működését melanoma sejteken Gátolja a DS-ek érését TUMOR EREDETŰ POTENCIÁLÓ FAKTOROK Angiogenezis faktorok – a tumor maga vagy immunsejtek termelik (pl TGFβ)

A rák kezelése immunterápiával (Fontos az immuntolerancia áttörése) Tumor műtéti eltávolítása Immun-terápia Primer tumor Áttétek Tumor-vakcinák Tumor- antigén DS DS-terápia adjuváns Tc Antitest-terápia Még az immunrendszer ellenőrző tevékenységét elkerülni, és osztódni képes rákos sejtek is hordoznak valamiféle antigéneket. Ha az ilyen antigének ellen immunválaszt tudnánk kiváltani, az lehetővé tenné a rák gyógyításást. Pontosan ez a célja a napjainkban folyó klinikai vizsgálatoknak. Terápia rák elleni védőoltással A tumor antigéneket és az immunrendszer működését fokozó anyagokat kombináló kezelés a rák elleni védőoltás ígéretét hordozza. Dendritikus sejt terápia Ezzel a módszerrel dendritikus sejteket izolálnak a szervezetből, majd miután megfelelő antigéneket adnak a sejtekhez (amelyeket azok felvesznek), visszajuttatják őket a testbe, hogy megkezdjék a harcot a rák ellen. T-sejt terápia Ölő T-sejteket és dendritikus sejteket izolálnak a szervezetből és tumor antigénekkel stimulálják működésüket. Az aktivált ölő T-sejteket ezután visszajuttatják a szervezetbe, hogy támadást indíthassanak a rák ellen. Az immunterápia önmagában nem képes nagyméretű rákos daganatok elpusztítására. Ezeket a daganatokat először sebészeti úton távolítják el, azután jöhet az immunterápia, hogy eltakarítsa a maradék rákos sejtekből álló apró áttáteket. Így alkalmazva a kezelés hatékony módszernek ígérkezik a rák kiújulásának megakadályozására. (Antitest terápia Az antitest terápia a tumor antigéneket felismerő antitestek alkalmazását jelenti. ) Az immunterápiák többsége még mindig kísérleti fázisban van. De vannak már olyanok, melyeket a gyakorlatban is alkalmaznak, mint például bizonyos rákok ellen kifejlesztett antitest terápiákat. A múltban tehetetlenül álltunk az olyan betegek mellett, akiknek egész szervezetében szétterjedt a rák. Az immunterápia azonban rajtuk is segíthet majd. DS + Tag DS-terápia antitest Tumor-spec. Tc

ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY AZ AKTÍV TUMOR-SPECIFIKUS IMMUNTERÁPIA LEHETŐSÉGEI A tumor antigének beviteli módja ANTI-TUMOR IMMUNOTHERAPY Tumor protein-derived peptide Anti-idiotipe Ab Tumor protein Vírus-tumor genome Plasmid DNA Modified tumor cell Modified DC Irradiated tumor cell Tumor cell lysate Loaded DC Heat shock protein Mocellin S et al. Lancet Oncology 2004