1.A veleszületett immunitás sejtjeinek aktiválását követő folyamatok (fagocitózis, citokin/kemokin termelés, enzim aktiváció) 2.A szerzett immunitás sejtjeinek aktiválását követő folyamatok (klonális sejtosztódás, differenciáció, végrehajtó sejtek és funkciók) A sejtaktiváció jelentősége az immunválasz kiváltásában

fagocitózis sejten belüli pusztítás FAGOCITÓZIS fagocita baktérium LPS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI GYULLADÁS baktérium LPS citokinek neutrofil NK-sejt makrofág TNF IL-12 IFN  baktérium C-fehérjékbaktérium lízise gyulladás komplement függő fagocitózis KOMPLEMENT NK-SEJTEK vírussal fertőzött sejt NK-sejt fertőzött sejt lízise

Ér Csontvelő Őssejt PU-1 Szerv/szövetMakrofág populáció CsontOsteoclast Központi idegrsz. Microglia KötőszövetHistiocyta PlacentaHofbauer sejt VeseMesangialis sejtek MájKupffer sejtek PeritoneumPeritoneális makrofágok TüdőAlveoláris makrofágok BőrEpidermális és dermális makrofágok A makrofágok stromasejt funkciót is elláthatnak, ezáltal más sejtek differenciálódását segítve elő. Monocita Makrofág Szövetek szervek A MAKROFÁGOK KIALAKULÁSA

A MAKROFÁGOK RECEPTORAI, SEJTFELSZÍNI MOLEKULÁI LPS receptor (CD14) + TLR4 MHCI MHCII TLR – patogén mintázatok CR1 (CD35) CR3 (CD11b/CD18) LFA1 (CD11a/CD18) Fc  RIII (CD16) Fc  RII (CD32) Fc  RI (CD64) Ag + IgG Komplex Mannóz receptor Scavanger receptor peroxidáz hidroláz

RECEPTORLIGANDFUNKCIÓ FcRIgG, IgEOpszonizált fagocitózis, ADCC, gyulladásos mediátorok termelése CR3iC3B, ICAM-1Opszonizált fagocitózis, a makrofág aktivációja Macrophage Mannose Receptor LectinEndocitózis, fagocitózis, antigén kötés, transzport Scavanger Receptor-A LPS, polianionok, lipoteikolsav Endocitózis, fagocitózis CD14LPSLPS kötés CCR1MIP1a, MCP-3Monociták vándorlása CCR3EotaxinMigráció CCR5MIP1Migráció, HIV-1 koreceptor CXCR4SDF-1aMigráció, HIV-1 koreceptor A MAKROFÁGOK RECEPTORAI, SEJTFELSZÍNI MOLEKULÁI

Makrofágok aktivációja Aktivált makrofágok válasza Makrofág az emésztett mikróbával Kostimulátor molekulák ki- fejeződése nö- vekedik (pl. B7) Fagocitált mikróbák elpusztítása Citokinszekréció (TNF, IL-1, IL-12) MHC-molekulák kifejeződése nő

IFN  IL-12 IL-18 Th 1 sejt NK sejt Gyulladásos citokinek Antimikrobiális anyagok Alternatív aktiváció: Mannóz receptor – endocitózis Th2 kemokinek NOS gátlás Szöveti regenerálódás IL-4 IL-13 Th 2 sejt Mikroorganizmusok TNF IL-6IL-12 IL-10 T sejt APC Inaktiváció Makrofágok aktivációja Gyulladási citokinek

Aktivált makrofágok szerepe az immunválaszban Makrofág funkciók Szerepe az immunválaszban Reaktív oxigéngyökök és nitrogén-monoxid termelése, lizoszomális enzimek fokozott expresszója Citokintermelés: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 MHC és kostimulátor molekulák fokozódó expressziója Mikróbák elpusztítása a fagolizoszómában Gyulladás, erek permeabilitása növekszik, leukociták toborzása, véralvadás, láz, Th1 polarizáció (IL-12) Fokozott T sejt aktiváció

Fagocitózis A mikróbák a fagociták receptoraihoz kötődnek A fagocita membrán körülöleli a mikróbát A mikróba a fagoszómába záródik Antitesttel opszonizált mikróba Mannóz receptor Mac-1 integrin Scavenger-receptor Lizoszóma Fagoszóma A mikróba elpusztítása A lizoszóma a fagoszómával egyesül, és a mikróba elpusztul

Fagocitózis

Baktériumok elpusztítása a sejtben Sejten kívüli baktériumölés Baktériumölés a fagolizoszómákban, lizoszomális enzimekkel Bekebelezett bak- tériumok ölése oxi- géngyökök és NO segítségével

Patogén mikróbák elkerülési mechanizmusai

AZ MHC MOLEKULÁK BIOLÓGIAI FUNKCIÓJA

AZ MHC KORLÁTOZÁS JELENSÉGE Egy adott T-sejt receptor egy adott MHC – peptid komplex felismerésére képes Ha a peptid egy másik MHC molekulához kötődik, a T-sejt felismerés nem jön létre Ha ugyanaz az MHC egy másik peptidet köt, a T-sejt felismerés nem jön létre

PEPTID 11 33 22 2m2m AZ I TÍPUSÚ MHC MOLEKULA TÉRSZERKEZETE MINDEN MAGVAS SEJTEN KIFEJEZŐDIK

22 11 22 11 PEPTID PEPTIDE A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEKEN JELENIK MEG MÁS SEJTEKEN IS INDUKÁLHATÓ (endotél, mikroglia, asztrocita) AZ II TÍPUSÚ MHC MOLEKULA TÉRSZERKEZETE

11 33 22 2m2m 22 11 22 11 Az allélikus polimorfizmus a peptid kötő helyre koncentrálódik Az MHC polimorfizmus befolyásolja a peptid kötő képességet Az allelikus vairánsok 20 aminosavban is eltérhetnek Class II (HLA-DR) Class I

Az MHC-I molekula 8-10 aminosav hosszúságú peptideket köt A PEPTIDKÖTŐ HELY GEOMETRIÁJA  m  -lánc Peptid  -lánc  -lánc Peptid Az MHC-II molekula >13 aminosav hosszúságú peptideket köt

AZ MHC MOLEKULÁK SAJÁT VAGY ANTIGÉN EREDETŰ PEPTIDEKET KÖTVE JELENNEK MEG A SEJTFELSZÍNEN B-sejt, makrofág, dendritikus sejt minden sejtmaggal rendelkező sejt Bemutatják a sejt belső környezetét Bemutatják a sejt külső környezetét I. típusú MHC A citoszólból és a sejtmagból származó adott méretű peptidek II. típusú MHC Membrán fehérjékből és az MHC molekulákból származó peptidek

A valóságban az MHC allélek NEM véletlenszerűen oszlanak el a populációban Az allélek a fajták és a vonalak között haplotípusokban szegregálódnak CAU AFR ASI Frequencia (%) HLA-A1 HLA- A2 HLA- A3 HLA- A28 HLA- A36 Allél csoportok ABC A polimorfizmus (allélek) száma I osztály 657 allél 381   II osztály 492 allél DRDPDQ ~6 x egyedi kombináció AZ EMBERI MHC (HLA) POLIMORFIZMUSA AZ EMBERI POPULÁCIÓBAN

A klasszikus MHC gének kapcsoltan, haplotípusokban öröklődnek BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR X Parents DP-1,2 DQ-3,4 DR-5,6 B-7,8 C-9,10 A-11,12 DP-9,8 DQ-7,6 DR-5,4 B-3,2 C-1,8 A-9,10 DP-1,8 DQ-3,6 DR-5,4 B-7,2 C-9,8 A-11,10 DP-1,9 DQ-3,7 DR-5,5 B-7,3 C-9,1 A-11,9 DP-2,8 DQ-4,6 DR-6,4 B-8,2 C-10,8 A-12,10 DP-2,9 DQ-4,7 DR-6,5 B-8,3 C-10,10 A-12,9 BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR BCADPDQDR Gyerekek

Mi az előnye az MHC típusok sokféleségének? A patogén mikroorganizmusok osztódása lényegesen gyorsabb, mint az emberi reprodukció Adott idő alatt a patogén gének sokkal gyakrabban mutálódnak, mint az emberi gének és ezáltal gyakran kikerülhetik az MHC gének változásait Az MHC típusok száma korlátozott A patogének flexibilitásával szemben A populációban minden MHC típus sok variánst hoz létre Ezek a variánsok nem feltétlenül nyújtanak védelmet minden egyed számára, de védik a populációt a kihalástól

A FERTŐZÉSEK KIMENETELE EGY ÉS TÖBB POLIMORF MHC GÉN ESETÉN Többféle MHC-Gén v v v v v v v v v v v v vvv v v v v v v v v v A populáció védett v Példa: Ha csak egyféle MHC molekula (MHC X) lenne a populációban A populációt a kihalás fenyegetné A patogén kikerüli az MHC X általi felismerést MHC XX V – vírus fertőzés által okozott kár

AZ ANTIGÉN BEMUTATÁS/PREZENTÁCIÓ FELTÉTELEI 1.MHC molekulák kifejeződése a sejtfelszínen 2.A fehérje antigének intracelluláris denaturációja/feldolgozása a T-sejtek számára 3.Az intracellulárisan feldolgozott fehérje típusú antigén- fragmentumok (peptidek) sejtfelszíni bemutatása az MHC molekulák által Intracelluláris patogének (pl. vírusok) antigénjeinek intracelluláris megjelenése MHC-I citotoxikus T-sejt válasz Fehérje antigének felvétele az extracelluláris térből MHC-II Az  TCR-ral rendelkező T limfociták a fehérje antigénekből származó peptidek és MHC molekulák által képzett sejtfelszíni komplexek felismerésére szakosodtak helper T-sejt válasz

Az endogén fehérjékből (vírus, tumor) származó peptideket az I. típusú MHC molekulák kötik Tc Endogén Ag AZ EXOGÉN ÉS ENDOGÉN ANTIGÉNEK FELISMERÉSE Th Exogén Ag Az exogén fehérjékből származó peptideket (extracelluláris patogén, allergén) a II. típusú MHC molekulák kötik

Az MHC – II EPITÓPOK KÉPZŐDÉSEAZ MHC – I EPITÓPOK KÉPZŐDÉSE Vírus fehérje B27 A2 B35 C42 HLA-A,B,C kötés A Tc válasz néhány epitóp ellen irányul VALAMELYIK PATOGÉN FEHÉRJE ELLEN BIZTOSÍTJA A FELISMERÉST A Th válasz átfedő epitópok ellen irányul MINDEN FEHÉRJE ELLEN BIZTOSÍTJA A FELISMERÉST HLA-DR1/HLA-DR4 Átfedő peptidek HLA-DQ2/HLA-DQ7

Makrofág Dendritikus sejt Aktivált makrofág Baktérium fagocitózis, degradáció (PRR) VESZÉLY JEL Aktivált dendritikus sejt Vírus, extracelluláris patogének, gyulladási citokinek (PRR) VESZÉLY JEL Monocita A SZÖVETI KÖRNYEZET VÁLTOZÁSA A MAKROFÁGOK ÉS DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁCIÓJÁT VÁLTJA KI NYIROKSZÖVETVÉRSZÖVET

Szöveti DS Aktivált DS DS ÉS T-SEJT TALÁLKOZÁSA T SEJT AKTIVÁCIÓ VÉRKERINGÉS Naiv T sejtek effektor és memória T sejtek SZÖVET NYIROKCSOMÓ SZÖVET NYIROKKERINGÉS Gyulladás Kórokozó A DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁLÓDÁSA ÉS VÁNDORLÁSA ANTIGÉN

INTERDIGITATING RETICULAR (MATURE DENDRITIC) CELL IN T CELL AREAS OF LYMPH NODES INTERDIGITÁLÓ RETIKULÁRIS (ÉRETT DENDRITITKUS) SEJT A NYIROKCSOMÓ T SEJTES TERÜLETÉN SEJTMAG CITOPLAZMA T SEJT

A CD4+/CD8+ T LIMFOCITÁK ARÁNY EGÉSZSÉGES EMBEREKBEN ÁLLANDÓ CD4+ : CD8+ = 1.6 Normál CD4+ T-sejt szám = 600 – 1400/  l HIV fertőzés  AIDS = CD4+ T sejt szám <200/  l

CD4 CD28 B7 Antigént nem prezentáló APC CD4 CD28 nem aktivált APC T-sejt aktiválódás A T SEJTEK CSAK KÉT JEL HATÁSÁRA AKTIVÁLÓDNAK Aktivált APC CD28 CD4 B7 2 1 Ag specifikus T-sejt anergia 1 Ag specifikus Nincs hatás 2 ANTIGÉN SPECIFIKUS AKTIVÁCIÓ, ANERGIA VAGY NEGLEKCIÓ

APC B7 CD28 APC CD40 APC A KOSTIMULÁCIÓ SZEREPE A SEGÍTŐ T-LIMFOCITÁK AKTIVÁCIÓJÁBAN CD40L B7 AKTIVÁCIÓ

A KOSTIMULÁCIÓ ELENGEDHETETLEN A NAIV T- LIMFOCITÁK AKTIVÁLÁSÁHOZ Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleknek egy időben és egymással együttműködésben kell hatniuk ahhoz, hogy a T-sejt aktiváció elinduljon Az antigén-specifikus és kostimulációs jelek szimultán elindítását csak a hivatásos antigén prezentáló sejtek képesek közvetíteni Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleket ugyanannak az antigén prezentáló sejtnek kell biztosítani Megfelelő antigén-specifikus és ko-stimulációs jelek az aktivált T-sejtek expanziójához és differenciációjához vezet

A germinális centrumok kialakulása, A T- és B-sejtek expanziója a nyirokcsomókban

A B-sejtek recirkulációja antigén hiányában (nyirokcsomó) B sejt a vérben Efferens nyirokkér B sejtes terület T sejtes terület

Antigen az afferens nyirokéren át a nyirokcsomóba jut Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y B sejtek a HEV-en keresztül a nyirokcsomóba jutnak B sejtek gyors prolife- rációja GERMINÁLIS CENTRUM Átmeneti struktúra, gyors proliferáció B sejtek elhagyják a germinális centrumot és plazmasejtté differenciálódnak A keringő B sejteket az antigének tartják vissza a limfoid szervekben

Az antigén a follikuláris dendritikus sejtek (FDC) felszínéhez kötődik (FDC)  Az FDC-ek immun komplexeket kötnek ( Ag-Ab)  Az antigén ingert követően 12 hónappal is kimutatható az FDC-ek felszínén  Egyetlen sejt sokféle antigént köthet A B sejtek az FDC felszínén ismerik fel az antigént Az FDC felszínén az immunkomplexek un. iccosomákat képeznek, melyek leválhatnak és utána a környező GC B sejtek felveszik őket

„Nagy találkozás” a perifériás nyirokszervekben Az antigént kötő B sejtek a T-sejtes területen akadnak fenn Az antigént kötő B sejtek az aktivált T-sejtekkel lépnek kapcsolatba

A B-sejt receptor keresztkötés következményei Ag kötés, a felszíni Ig keresztkötése Limfocita aktiváció Fenotípus/funkció változás Fokozott túlélés Osztódás Ko-stimuláló molekulák kifejeződése Citokin receptorok kifejeződése Kivándorlás a limfoid tüszőből a T sejtes területekre

A T sejtek által termelt effektor molekulák Az effektor T sejtek típusai