AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ SEJTEK ÉS MOLEKULÁK

AZ IMMUNRENDSZER FELADATAI Ártalmatlan és káros behatások elkülönítése STRESSZ ÉS VESZÉLY JELEK ÉRZÉKELÉSE TERMÉSZETES IMMUNITÁS Saját és nem-saját struktúrák elkülönítése ANTIGÉN-SPECIFIKUS FELISMERÉS ADAPTÍV IMMUNITÁS Az idegen és veszélyes anyagok semlegesítése, eltávolítása VÉGREHAJTÓ FUNKCIÓK KOORDINÁLT ÉS SZABÁLYOZOTT MŰKÖDÉS Természetes immunitás - azonnali reakció - nem vihető át - nem antigén-specifikus - nincs memória Adaptív immunitás - több nap alatt alakul ki - átvihető más egyedbe - antigén-specifikus - van memória Humorális immunválasz Celluláris immunválasz

Mi mekkora?

Emberi hajszál

Poratkák gombostűfejen

Poratkák, emberi hajszál

növényi pollen vörösvérsejt fehérvérsejt

AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ SEJTEK Az emberi szervezetben cc (10 12 ) fehérvérsejt van Pollen vörösvérsejt fehérvérsejtek

növényi pollen vörösvérsejt fehérvérsejt baktérium sütő élesztő

E. coli Staphylococcus

Ebola vírus

Rhynovirus

A mimivírus egyike a legnagyobb és legkomplexebb ismert vírusoknak. A vírust először 1992-ben mutatták ki egy Bradford környéki víztoronyban élő amőbából – baktériumnak hitték (innen a neve) La Scola, B. et al. (2003) A giant virus in amoebae. Science 299: 2033La Scola, B. et al. (2003) A giant virus in amoebae. Science 299: Mimivírus

AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KÉPZŐDÉSE embrionális életben: szikzacskó, máj, lép vérszigetei születést követően: - csöves csontok - epifízis - lapos csontok – vörös csontvelő (szegycsont, bordák, csigolyák, csípőcsont) FOLYAMATOS ÚJRA KÉPZŐDÉS GYORS REGENERÁCIÓ NAGYFOKÚ ADAPTÁCIÓ

Primer nyirokszervek: - csontvelő - tímusz Szekunder nyirokszervek: - nyirokcsomó - lép - tonzillák - MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissue) -GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue) - BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue NYIROKSZERVEK (ahol az immunrendszer sejtjei fejlődnek, tartózkodnak, kölcsönhatnak, működnek)

MIELOID ELŐALAK LIMFOID ELŐALAK CSONTVELŐ HSC – önmegújító képességHSC monocita DC neutrofilhízósejt VÉRKERINGÉS AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KIALAKULÁSA HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEKBŐL (HSC angol akroníma ) B-sejtT-sejtNK-sejt TÍMUSZ

Plazmasejt NK sejt Szöveti dendritikus sejt Hízósejt Monocita Makrofág Nyirokcsomói dendritikus sejt Nyugvó limfocita AZ IMMUNRENDSZER FUNKCIONÁLISAN ELTÉRŐ SEJTJEI

A MONOCITÁK eredet: csontvelői pluripotens előalakok mieloid progenitor méret: 10-15um sejtmag: bab alakú lokalizáció:keringésben keringésből kilépve: makrofág SZÖVETI - TESTÜREGI A MAKROFÁGOK fagocitáló sejtek hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) fő típusaik (szöveti lokalizáció alapján): a)mikroglia (agy) b)Kuppfer-sejtek (máj) c)hisztiociták (kötőszövet) d)oszteoklasztok (csont) e)alveoláris makrofágok (tüdő) funkció: celluláris és humorális immunválaszban egyaránt

A BAZOFIL GRANULOCITÁK a keringő leukociták 1%-át teszik ki citoplazmában nagy granulumok 2 lebenyű sejtmag szöveti hízósejtek, hisztamin, allergiás reakciók nagy affinitású IgE receptorok paraziták elleni védekezés A NEUTROFIL GRANULOCITÁK vérben legnagyobb számban (a keringő leukociták 68%-át teszik ki a keringő granulociták 99%-át alkotják) fagocitózisra képesek egészséges szövetben nem jellemző szöveti sérülés hatására vándorlás, kórokozók eliminálása (enzim, reaktív oxigén intermedier) gyulladásos folyamatok fő sejtes résztvevője AZ EOZINOFIL GRANULOCITÁK paraziták elleni védekezés leukociták 2-3%-a allergiás reakciók

A HÍZÓSEJTEK eredet: csontvelői pluripotens előalakok, mieloid progenitor sejtek lokalizáció: keringésben nincsenek jelen szöveti térben differenciálódnak főként a kis erek környékére lokalizálódnak funkció: aktiválás során a belőlük felszabaduló anyagok az erek permeabilitását szabályozzák természetes és adaptív immunválaszban egyaránt allergiás folyamatok fő effektor sejtjei (Fc  RI a felszínen) fő típusaik: a) mukóza jellegű hízósejtek b) kötőszöveti hízósejtek

DENDRITIKUS SEJTEK (gyűjtőfogalom) eredet: mieloid vagy limfoid progenitor sejtekből lokalizáció: az éretlen dendritikus sejt a véráramból a szövetek közé vándorol, ahol patogén felvételét követően érett dendritikus sejtté válik miközben a nyirokcsomóba vándorol hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) fő típusaik: a) mieloid DC-k: - Langerhans sejtek (mukóza, bőr) - interstíciális DC-k (máj, lép, stb.) b) limfoid DC-k: - tímusz DC-k - plazmacitoid DC-k (pDC) Follikuláris DC-k: a nyirokcsomók centrum germinatívumának sztróma eredetű sejtjei

MIELOID ELŐALAK LIMFOID ELŐALAK CSONTVELŐ HSC – önmegújító képességHSC TÍMUSZ monocita DC neutrofilhízósejt B-sejtT-sejtNK-sejt VÉRKERINGÉS AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK KIALAKULÁSA HEMATOPOETIKUS ŐSSEJTEKBŐL (HSC) HŐS :)

KÖZÖS LIMFOID PROGENITOR SEJT B limfocitaT limfocita (Bursa fabricii (madár!) ) (Thymus) érés: csontvelőben kezdődik csontvelőben folytatódik csecsemőmirigyben folytatódik további differenciálódás: perifériális szövetekben aktivációt követően: plazmasejt effektor T sejt citotoxikus T sejt segítő T sejt antigén felismerés csak antigén prezentáló sejtek jelenlétében

eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor fejlődés: Bursa ekvivalens szövetekben (magzati máj, majd csontvelő) lokalizáció: a keringésben lévő limfociták 5-10%-a B-limfocita a csontvelőből keringésen keresztül a másodlagos nyirokszervekbe vándorolnak - hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) aktiválás: antigén, makrofággal vagy T limfocitával való kölcsönhatás, limfokinek, citokinek aktiválás során plazmasejtté vagy memóriasejtté differenciálódnak B LIMFOCITÁK PLAZMASEJTEK funkció: ellenanyag termelés humorális immunválasz

eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor fejlődés: tímuszban (csecsemőmirigy) lokalizáció: a timociták a tímuszban (elsődleges nyirokszerv) érnek immunkompetens T-sejtekké, a perifériás nyirokszervekbe már TCR-t hordozó T limfocitaként jutnak csak az APC-k által, az MHC molekulákban bemutatott antigéneket ismerik fel fő típusai: - T segítő (CD4+) - T citotoxikus (CD8+) - T regulátor (szuppresszor) T LIMFOCITÁK

B LIMFOCITÁK HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK T LIMFOCITÁK LIMFOCITÁK AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ SEJTEK dendritikus sejt makrofág JÁRULÉKOS SEJTEK segítő (helper) T sejtek (Th) ölő (citotoxikus) T sejtek (Tc, CTL)

Az antigén bemutatás vázlatos folyamata APC MHC IMHC II CD8+ Citotoxikus T sejt CD4+ Helper T sejt Endogén fehérjék Exogén fehérjék

NK SEJTEK (natural killer) eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor keringésben 5-10% limfocitáknál nagyobbak citoplazmájukban számos granulum van nincs antigénkötő sejtmembrán receptoruk („null sejtek”) természetes immunitás fontos elemei

Hivatásos fagocita sejtek makrofágok neutrofil granulociták dendrtitikus sejtek a fagocitált sejtek, molekulák módosíthatják a sejt funkcióit a fagocitózist enzimatikus lebontás követi Hivatásos antigén prezentáló sejtek makrofágok B limfociták dendrtitikus sejtek MHC molekulákat fejeznek ki (MHC II-t is!) a fehérje lebontási termékeket (peptidek) az MHC molekulák segítségével mutatják be a T limfocitáknak

LIMFOCITA LIMFOCITA MONOCITA neutrofil granulocita bazofil granulocita neutrofil granulocita eozinofil granulocita A FEHÉRVÉRSEJTEK TÍPUSAI PERIFÉRIÁS VÉRKENETBEN

SzázalékSejtszám/mm 3 FEHÉR VÉRSEJTEK leukociták 5 – 10 x 10 3 neutrofil granulociták 50 – – 8.6 x 10 3 eozinofil granulociták 2– – 0.5 x 10 3 bazofil granulociták 0.5 – – 0.12 x 10 3 limfociták 20 – – 3.5 x 10 3 monociták 3 –80.2 – 0.8 x 10 3 VÖRÖS VÉRTESTEK eritrociták 4.0 – 5.2 x 10 6 VÉRLEMEZKÉK trombociták 1.5 – 3 x 10 5 TELJES VÉRKÉP

A LIMFOCITA POPULÁCIÓK MEGOSZLÁSA AZ EMBERI VÉRBEN

Primer nyirokszervek: - csontvelő - tímusz Szekunder nyirokszervek: - nyirokcsomó - lép - tonzillák - MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissue) -GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue) - BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue NYIROKSZERVEK (A történések helye)

AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEINEK EGYÜTTMŰKÖDÉSE AZ IMMUNOLÓGIAI REAKCIÓK SORÁN segítő T sejt ölő T sejt B sejt dendritikus sejt makrofág Antigén Veszély ellenanyag plazma sejt közvetlen sejtkapcsolat közvetett kapcsolat

AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉBEN RÉSZTVEVŐ MOLEKULÁK Sejtfelszíni molekulák: markerek (CD) receptorok (BCR, TCR, MHCI, MHCII, PRR, citokin, hormon, lipid kötő stb.) kostimuláló molekulák adhéziós molekulák (integrinek, szelektinek, mucinok, stb.) Oldott molekulák: ellenanyagok citokinek komplement komponensek metabolitok

HUMÁN LIMFOCITAPOPULÁCIÓK FONTOSABB SEJTFELSZÍNI STRUKTÚRÁI

Az extracelluláris mátrix és a limfociták kölcsönhatásában szerepet játszó molekulák fő típusai (addresszinek)

Az immunglobulin szupercsalád tagjai Immunglobulin szerkezeti egységeket hordoznak CSALÁDFUNKCIÓ integrinek - sejt-sejt és sejt-extracelluláris mátrix kapcsolat kialakítása - sejtek vándorlása - szöveti szerveződés - gyulladási folyamatok pl. LFA-1 (Lymphocyte Function Associated Antigen) szelektinek - limfociták érfalon való átlépése és szövetekben történő letelepedése - leukocitákon és endotél sejteken - sejtmembrán szénhidrát komponenséhez kapcsolódnak pl. L-szelektin – nyirokcsomóba irányít

mucinok (addresszinek) - erősen glikozilált molekulák - limfociták átlépése HEV és mukózális endotél sejtek közvetítésével pl. CD34, a nyirokcsomói HEV-en keresztül, L-szelektint köt proteoglikánok - szöveti környezettel való kapcsolat kialakítása

Az antigén felismerésben valamint a dendritikus és T sejt kölcsönhatásban résztvevő fontosabb sejtfelszíni molekulák

OLDOTT MOLEKULÁK plazmában és egyéb testfolyadékban plazma:90% H 2 O 10% száraz anyag:90% szerves anyag 10% ásványi anyag szerves anyag:szénhidrát (glükóz) lipid (koleszterol, triglicerid, foszfolipid, lecitin, zsír) fehérje (globulin, albumin, fibrinogén) glikoprotein hormon (gonadotropin, erytropoetin, trombopoietin) aminosav vitamin ásványi anyag: ion formájában oldott állapotban BIOLÓGIAILAG AKTÍV OLDOTT MOLEKULÁK BEFOLYÁSOLJÁK AZ IMMUNRENDSZER MŰKÖDÉSÉT

hormonok citokinek kemokinek interleukinek monokinek limfokinek interferonok A hormonok egyfajta vázlatos kategorizálása

CITOKINEK eredetük és funkcionális sajátságuk alapján: - limfokinek - monokinek - interleukinek (IL) funkciójuk alapján: - akut fázis reakcióban és gyulladási folyamatokban szerepet játszók - immunkompetens sejtek érésére és fejlődésére hatók - limfociták aktivációját és differenciációját szabályozók

- Az indirekt sejt-kommunikáció legfontosabb közvetítői az immunrendszerben a citokinek, amelyeket az immunrendszer “hormonjainak” is neveznek. - A citokinek kis koncentrációban képesek hatni. - Egy adott sejt válaszadó képességét a citokin-specifikus receptorok megjelenése határozza meg. - A citokinek az őket termelő sejtre autokrin módon, a közeli sejtekre parakrin módon, a távol eső sejtekre endokrin módon hatnak és ezáltal sokféle sejt működését befolyásolhatják (pleiotróp hatás). - A különböző citokinek szinergista vagy antagonista módon is hathatnak egymás működésére, a egy adott sejtre többféle citokin is kifejtheti ugyanazt a hatást (redundáns hatás). - A citokinek eredetük és funkcionális sajátságaik alapján további alcsoportokba oszthatók. - A citokinek receptorai molekulacsaládokba sorolhatók. A CITOKINEK LEGFONTOSABB SAJÁTSÁGAI

A CITOKINEK HATÁSAI

KEMOKINEK kemotaxis kiváltása adhézió fokozása leukociták aktiválása makrofágok, endotélsejtek, keratinociták, fibroblasztok, simaizom sejtek, T limfociták termelik I TÍPUSÚ INTERFERONOK természetes immunitás elemei vírus ellenes védelemben játszanak szerepet, glikoproteinek IFNαvírussal fertőzött makrofágok és egyéb leukociták termelik IFNβfibroblasztok termelik II TÍPUSÚ INTERFERONOK – immun interferonok IFNγTh1, CD8+ és NK sejtek termelik fő hatásuk a makrofágok aktiválása KEMOTAKTIKUS FAKTOROK a kemokinekkel együtt fontos szerepet játszanak a gyulladási folyamatokban a fagocita sejteket a gyulladás helyére toborozzákCITOKINEK

KOMPLEMENT szérumban inaktív állapotban lévő enzim kaszkád rendszer komplement rendszer aktiválódása sejtfelszínen végbemenő folyamatok oldott faktorok képződése opszonin anafilaktikus (C3a, C4a) kemotaktikus (C5a) fagocitózist fokozó (C3b, iC3b, C4b, C5b) METABOLITOK immunrendszer sejtjeinek működését befolyásolják ELLENANYAGOK – multifunkcionális fehérjék aktivált B limfocitákból differenciálódó plazmasejtek által termelt fehérje antigén felismerés és megkötés sejtekhez kötődés immunsejtek egymással való kölcsönhatása effektor funkciók beindítása antigének eliminálása komplement rendszer aktiválása

Konvencionális nevek (mindenféle elnevezés): TNF- , I-309, IFN-  GM-CSF, C3  Interleukinek (következetes elnevezés): IL-1, IL-2, IL-3……IL-33 (2006 utolsó) Kemokinek: CCL1, CXCL1, XCL1, CX 3 CL1 (cisztein motívumok alapján) (CCL  CCR, CXCL  CXCR) Nem feltétlenül utal a név a receptor-ligand kapcsolatra, pl.: I-309=CCL1  CCR8 IL-8=CXCL8  CXCR1 de pl. IL-2  IL-2R Citokinek elnevezései

A citokinreceptorok vázlatos működése IL2R TNFreceptor TNF 00 LIGANDUM INDUKÁLTA ALEGYSÉG ASSZOCIÁCIÓ ligandum kötés affinitása:  IL-2 kicsi (~10nM) nincs jelátvitel  IL-2 nincs jelátvitel nagy (~10pM)  IL-2 jelátvitel közepes (~1nM)  IL-2 jelátvitel közepes (~100pM)