AZ IMMUNOLÓGIAI FELISMERÉS LEHETŐSÉGEI

TERMÉSZETES SZERZETT AZ IMMUNITÁS FELISMERŐ MECHANIZMUSAINAK KÜLÖNBSÉGEI TERMÉSZETES Gyors válasz (óra) Nem változékony Korlátozott számú specificitás Állandó a válasz során Nincs memória Nem vihető át Kimeríthető, telíthető SZERZETT Lassú válasz Változékony Sok nagyon szelektív specificitás Hatásfoka javul a válasz során Van memória Átvihető Korlátozott, szabályozott Védi a saját szöveteket KÖZÖS VÉGREHAJTÓ FOLYAMATOK A PATOGÉNEK ELTÁVOLÍTÁSÁRA

! AZ IMMUNRENDSZER KETTŐS VÉDELMI VONALA VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS Előzetes aktiváció és felszaporodás nélkül véd a kórokozóktól SZERZETT/ADAPTÍV IMMUNITÁS Aktiváció és klonális osztódást követően véd a kórokozóktól Fagociták (monocita/makrofág, neutrofil, dendritikus sejt) Ölő sejtek (NK sejt, δ T sejt) SEJTEK OLDOTT ANYAGOK B limfociták (B2) T limfociták segítő T sejt ölő T sejt Enzimek (lizozim,transferrin, laktoferrin, spermin, tripszin) Antibakteriális peptidek Komplement rendszer Citokinek, kemokinek Ellenanyagok

VÉDELMI RENDSZEREK TERMÉSZETES IMMUNITÁS SZERZETT IMMUNITÁS ÉRZÉKELÉS FELISMERÉS JELTOVÁBBÍTÁS VÁLASZ ÉRZÉKELÉS FELISMERÉS Sejtek Receptorok Jelpályák Sejt-sejt együttműködés Végrehajtó folyamatok JELTOVÁBBÍTÁS VÁLASZ

MIT ÉS HOGYAN ISMERNEK FEL A KÉT VÉDELMI VONAL SEJTJEI? RECEPTOROK Patogén csoportokra jellemző közös mintázat Pathogen-asszociated molecular pattern PAMP felismerő receptor Pattern Recognition Receptor PRR A patogének eltérő egyedi szerkezeti egységeit felismerő antigén receptor 9-13 különböző Toll-receptor Több millió különböző antigén receptor Veleszületett immunitás Ősrégi 450 millió éve Szerzett immunitás

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL FELISMERÉS A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL

TERMÉSZETES (VELESZÜLETETT) IMMUNITÁS A FELISMERÉS NEM ELKERÜLHETŐ Első védelmi vonal FELISMERŐ RECEPTOROK FAGOCITÁK (makrofág, dendritikus sejt, neutrofil granulocita) MINTÁZAT FElISMERŐ RECEPTOROKKAL ISMERIK FEL A PATOGÉNEKET Toll receptorok, LPS receptor A FELISMERÉS NEM ELKERÜLHETŐ Makrofág, dendritikus sejt – SZÖVETI SZENZOROKKÉNT MŰKÖDNEK Neutrofil granulociták – VÉRBŐL A GYULLADÁS HELYÉRE VÁNDOROLNAK

Felismerés a nem-fajlagos védekezőrendszerben I. PRR (Pattern Recognition Receptors) csíravonalban kódoltak számos gén kódolja fontosak az antigénspecifikus immunválasz beindításában is kostimulációs molekulák expresszálása révén ősi motívumokat ismernek fel Toll(-like) receptorok (TLR)  patogén eredetű molekulák felismerése IC jel továbbítása TLR4 Gram (-) baci felismerése & IC jelek továbbítása TLR2 Gram (+) baci felismerése & IC jelek továbbítása TLR3 virális dsRNS felismerése TLR9 bakteriális, metilált CpG oligo felismerése Nem klonálisan megjelenő receptorok nagyon sokféle sejten megtalálhatók. PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern) (cukor, lipid) - LPS - Gram(-), - teikolsav – Gram (-) és (+) - mannán – élesztősejtek falában - metilált CpG motívum – baktériumok - dsRNS – egyes vírusok

Felismerés a nem-fajlagos védekezőrendszerben II. Komplement receptorok (CR) - baci sejtfal komponensek felismerése LPS, Leismania lipofoszfoglikán, Bordetella hemagglutinin - élesztő komponensek felismerése Candida, Histoplasma Opszoninok megkötésére alkalmas receptorok - komplement rendszerrel v. Ea-gal korábban kapcsolatba került patogének felismerése (CR3, CR4, FcR) FAJLAGOS AG FELISMERÉS A SZERZETT IMMUNITÁST BIZTOSÍTÓ LIMFOCITÁK ÁLTAL

MINTÁZAT FELISMERŐ RECEPTOROK (PRR-PATTERN RECOGNITION RECEPTORS)

C-típusú lektinek receptorai (CLR) Dectin-1 Dectin-2 MR

Makrofág/dendritikus sejt A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ Prokarióták Eukarióták Mannóz Glukozamin Galaktóz Mannóz Sziálsav A FAGOCITÁK MANNÓZ RECEPTORT HORDOZNAK Baktérium Mannóz Mannóz Receptor Makrofág/dendritikus sejt

Toll-like receptorok (TLR) TLR1 – bakteriális lipoprotein (TLR2-vel együtt) TLR2 – bakteriális lipoprotein, peptidoglikán, lipoteikol sav (TLR1 és TLR6 heterodimer) TLR3 – virális dsRNA TLR4 – bakteriális LPS TLR5 – bakteriális flagellin TLR6 – bakteriális lipoprotein (TLR2-veg együtt) TLR7 – virális ssRNA TLR8 – GU gazdag virális ssRNS, imidazoquinolin (antivirális szer) TLR9 – nem metilált CpG DNA TLR10 – módosított virális nukleotidok

Nod-like receptorok (NLR) Szignál útvonalak szabályozása IL-1béta termelés

RIG-like helikázok (RLH) - I.-típusú interferon termelés (IFN alfa, IFN béta)

A FAGOCITÁK KÉPESEK FELISMERNI A PATOGÉNEKET A makrofágok számos bakteriális alkotó felismerésére alkalmas receptort hordoznak Mannóz receptor Toll receptor Komplement receptor CR3 Toll receptor A FAGOCITÁK (makrofág, dendritikus sejt, neutrofil granulocita) MINTÁZAT FEISMERŐ RECEPTOROKKAL ISMERIK FEL A PATOGÉNEKET A FELISMERÉS NEM KERÜLHETŐ EL Makrofág, dendritikus sejt – SZÖVETI SZENZOROKKÉNT MŰKÖDNEK Neutrofil granulociták – VÉRBŐL A GYULLADÁS HELYÉRE VÁNDOROLNAK

A MAKROFÁGOK RECEPTORAI, SEJTFELSZÍNI MOLEKULÁI LPS receptor (CD14) + TLR4 Scavanger receptor Mannóz receptor MHCI TLR – patogén mintázatok FcRI (CD64) Ag + IgG Komplex FcRII (CD32) peroxidáz hidroláz MHCII FcRIII (CD16) LFA1 (CD11a/CD18) CR1 (CD35) CR3 (CD11b/CD18)

SZERZETT IMMUNITÁS FELISMERÉS

Pisztráng Lándzsahal ADAPTÍV (SZERZETT) IMMUNITÁS Második védelmi vonal VÉDEKEZŐ MECHANIZMUSOK Specializált FELISMERŐ RECEPTOROK Fajlagos/specifikus az antigénre Antigén Porcos halak 450 millió év Segítő T sejt Ölő T sejt B sejt Pisztráng Lándzsahal LIMFOCITÁK

A B sejtek natív antigént ismernek fel. A T sejtek processzált antigént ismernek fel. Ig (ellenanyag BCR (mIg)

B sejt általi felismerés T sejt általi felismerés (B sejtek ismerik fel) fehérjék szénhidrátok lipidek DNS szteroidok stb. - mesterséges vegyület is lehet! szöveti vagy oldott (T sejtek ismerik fel) peptidek (8-23 aminosav) (szigorú méretbeli kötöttség!) sejtek általi feldolgozás és bemutatás szükséges (MHC) Egyes T-sejtek képesek felismerni nem konvenvionális MHC-molekulához (pl. CD1) kötött glikolipideket is

TCR = T cell receptor BCR = B cell receptor

A TCR-EN KERESZTÜLI ANTIGÉN FELISMERÉSHEZ SZÜKSÉGES AZ MHC-N KERESZTÜLI PREZENTÁLÁS felismerés Az érett naiv citotoxikus T-sejtek (Tc) az hivatásos antigén prezentáló sejtek (APC-k) felszínén lévő MHC I molekulához kötött antigént felismerve aktiválódnak, és ezután már képesek a többi sejt (HC = host cell = saját sejt) MHC I molekuláihoz kötött antigén felismerésére kostimulatorikus molekulák nélkül is. A CD4 molekula a helper T-sejtek (Th), míg a CD8 molekula a citotoxikus T-sejtek (Tc) koreceptorai. aktiválás

A mikroorganizmusoknak számos különböző sejtfelszíni epitópjuk van

ADAPTÍV IMMUNITÁS SEJTJEI A LIMFOCITÁK SOKFÉLESÉGE Hányféle SPECIFICITÁS ? Kb. 10 - 1000 millió különböző (107 - 9) antigén felismerő receptorral rendelkező B-limfocita klón Kb. 10 – 1000 millió különböző (107 - 9) antigén felismerő receptorral rendelkező T-limfocita klón Klonálisan megjelenő antigénreceptorok kizárólag a T- és B-limfocitákon találhatóak.

A klonális szelekció sejtosztódást vált ki és növeli a résztvevő és végrehajtó sejtek gyakoriságát Hasznos specificitású sejtek A védelmet biztosító végrehajtó funkció küszöb értéke Sejtosztódások száma

A B-LIMFOCITA KLÓNOK LEHETSÉGES SORSA Átmeneti, nem végleges differenciálódási stádiumban lévő sejtek Aktiváció Klonális osztódás Differenciáció Plazmasejt Ellenanyag termelés Cirkuláció Korlátozott élettartam Homeosztázis Apoptózis Memória sejt

Antigén felismerő receptor BCR AZ ANTIGÉN KÖTŐDÉSE A KIVÁLASZTOTT B-LIMFOCITÁK FELISMERŐ RECEPTORÁHOZ KLONÁLIS OSZTÓDÁST VÁLT KI B SEJT Antigén felismerő receptor BCR Ag Differenciáció Plazmasejt Aktiváció Klonális expanzió Ellenanyag Immuno-globulin (Ig) szekréció MEMÓRIA B-SEJTEK

Macfarlane Burnet (1956 - 1960) KLÓN SZELEKCIÓS ELMÉLET I. A limfociták sokfélék és egymástól eltérő specificitású antigén felismerő receptorokat hordoznak Az „idegen anyagok” (antigének) belépve a perifériás nyirokszervekbe vagy a lépbe szembesülnek ezzel a már létező limfocita készlettel (repertoire) Az egyes antigének a rendelkezésre álló készletből válogatják ki a nekik legmegfelelőbb limfocita klónokat A klonálisan megosztott antigén felismerő receptorok mintegy ~107 – 109 eltérő antigén specificitást képviselnek

Macfarlane Burnet (1956 - 1960) KLÓN SZELEKCIÓS ELMÉLET II. Minden egyes limfocita csak egyféle specificitással rendelkező receptort hordoz (monospecifikus) Az antigén és az antigént felismerő receptor kapcsolata a limfocita aktiválásához vezet Az aktivált limfocitákból differenciálódó sejtek az elődsejttel azonos antigénspecificitással rendelkeznek Azok a limfociták, amelyek a fejlődésük mikrokörnyezetében jelen lévő saját strukturákat ismerik fel, a limfoid sejtek kialakulásának korai fázisában elpusztulnak, és ezért nincsenek jelen az érett limfociták populációjában