OLDOTT FELISMERŐ MOLEKULÁK MANNÓZ BINDING LEKTIN

A FAGOCITA SEJTEK FELISMERIK A PATOGÉN TÍPUSOKAT Mannóz receptor Toll receptor Mannóz kötő lektin CR3 Toll receptor EGYÉB MINTÁZAT FELISMERŐ MOLEKULÁK

A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ Eukarióták Prokarióták Mannose Glukozamin Galaktóz Mannóz Sziálsav

A FAGOCITÁK MANNÓZ RECEPTORT HORDOZNAK Baktérium Mannóz Mannóz Receptor Makrofág/dendritikus sejt

MINTÁZAT FELISMERÉS A MANNÁN KÖTŐ LEKTIN ÁLTAL CH-felismerés kollagén Mannán kötő lektin MBL (MBP) 6 CH-kötő hely Mannóz és fukóz Megfelelő elrendezés Nem megfelelő elrendezés Baktérium lízis Komplement aktiválás LEKTIN ÚT Makrofág Fagocitózis CR3 Erős kötés Nincs kötés

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL CITOPLAZMATIKUS ÉRZÉKELŐK FELISMERÉS A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL CITOPLAZMATIKUS ÉRZÉKELŐK

VESZÉLYT ÉRZÉKELŐ KONZERVÁLT RECEPTOROK NLR Leucin rich repeats Nucleotide binding domain TLR NLRP1 – ASC NLRP3 – ASC – CARDINAL NBD N C PYR CARD NOD1/2, IPAF/NLRC4 BIR IPAF MEMBRÁN TLR3 Fibroblaszt Epitél sejt DC CITOPLAZMA CARD-CARD-helikase RLH

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL JELÁTVITEL A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL

VÍRUS INDUKÁLT INTERFERON TERMELÉS 1. típusú IFN receptor IFN válasz Vírus IFN NFB AP-1 IRF3 IFN parakrin IFN IRF7 autokrin Vírussal fertőzött sejt IFN válasz 22 típus IFN

Interferon-stimulated genes I. típusú IFN receptor III. Típusú IFN receptor (IFNλ) II. Típusú IFN receptor IFNAR1/2 IFNLR1 IL-10R2 IFNAG1/2 TYK2 JAK1 TYK2 JAK1 JAK2 JAK1 Sejtmembrán Citoplazma STAT1 STAT1 STAT2 STAT1 STAT2 P STAT1 P IRF9 Interferon-stimulated genes sejtmag STAT1 P STAT1 STAT2 P ISG15, Mx, OAS and PKR ISRE GAS – promoter elemek Antivirális immunitás Anti-mikobakteriális immunitás

AZ I. TÍPUSÚ INTERFERONOK HATÁSAI Vírussal fertőzött sejt vírus IFN és IFN Minden sejtben a vírus replikációval szembeni rezisztenciát vált ki Fokozza az MHC-I expressziót és antigén feldolgozást Aktiválja a vírussal fertőzött sejtek NK sejtek általi pusztítását A plazmacitoid dendritikus sejtek 1000-szer több I. típusú interferont termelnek, mint az egyéb sejtek (természetes interferon termelő sejtek, IPC) Vírus fertőzést követően a nyirokcsomók T-sejtes területein csoportosulnak

INTERFERON KÖZVETÍTETT VÉGREHAJTÓ ÚTVONALAK 1. Mx GTP-áz útvonal Gátolja a vírus fehérjék átírását 2. 2',5'-oligoadenilát szintetáz (OAS) irányított ribonukleáz L útvonal Vírus RNS degradációja 3. Protein kináz R (PKR) útvonal Transzláció gátlása 4. ISG15 ubiquitin-szerű útvonal Fehérje funkció módosítása A VÍRUS REPLIKÁCIÓ MINDEN PONTJÁN GÁTOL

MxA, OAS1 és PKR hatásmechanizmus hasított RNS Oligomer akkumuláció a citoplzma membranokban (ER) (Sejtmag) (Citoplazma) ISRE MxA MxA monomer MxA oligomer Befogott vírus komponensek MxA, OAS1 és PKR hatásmechanizmus (Sejtmag) (Citoplazma) ISRE PKR Inaktív PKR monomer Actív PKR dimer Vírus RNS indukálja EIF2a P Transzláció gátlása (Sejtmag) (Citoplazma) ISRE OAS1 Inaktív OAS1 monomer Vírus dsRNA indukálja Actív OAS1 tetramer szintetizált pppA(2’p5’A)n inactiv RNaseL monomer actív dimer hasított RNS

A TERMÉSZETES IMMUNVÁLASZ SORÁN AKTIVÁLÓDÓ TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK NF-κB IRF3 Elsődleges válasz

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI

AZ INTERFERONOK ÖSSZETETT HATÁSA Vírusok Az NK-sejtek sejtölő képessége nő TLR4 TRAM TRIF TLR7 TLR8 TLR9 TLR3 TRIF Az  és γδ T-sejtek aktivációja fokozódik TANK MyD88 IRAK-1 TRAF-6 RIG-1 IKKε TBK1 IRF-3 IRF-5 IRF-7 IFN-β, IFN-α1 A mieloid dendritikus sejtek „kereszt prezentáló” aktivitása nő IRF-7 STAT1/2 JAK1 TYK2 IFNAR1 IFNAR2 Az ellenanyag termelés fokozódik I. típusú interferon receptor

A FAGOCITA SEJTEK FELISMERIK A PATOGÉNEKET A makrofágok számos bakteriális struktúra felismerésére képesek MANNÓZ RECEPTOR Toll receptor CR3 Toll receptor EGYÉB MINTÁZAT FELISMERŐ RECEPTOROK

A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ Eukarióták Prokarióták Mannose Glukozamin Galaktóz Mannóz Sziálsav

A FAGOCITÁK MANNÓZ RECEPTORT HORDOZNAK Baktérium Mannóz Mannóz Receptor Makrofág/dendritikus sejt

MINTÁZAT FELISMERÉS A MANNÁN KÖTŐ LEKTIN ÁLTAL CH-felismerés kollagén Mannán kötő lektin MBL (MBP) 6 CH-kötő hely Mannóz és fukóz Megfelelő elrendezés Nem megfelelő elrendezés Baktérium lízis Komplement aktiválás LEKTIN ÚT Makrofág Fagocitózis CR3 Erős kötés Nincs kötés

A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI MAKROFÁG – Lebontás, sejtölő funkció NEUTROFIL GRANULOCITA – Lebontás, sejtölő funkció DENDRITIKUS SEJT – Antigén bemutatás FAGOCITÓZIS Lebontás AKTIVÁCIÓ Fagocita sejt PRR Felvétel baktérium Sejten belüli ölés T sejt SZERZETT IMMUNITÁS Antigén + ellenanyag SZERZETT IMMUNITÁS 0.5 - 1 óra A felvehető részecskék mennyisége korlátozott

Ha a fagocita sejtek reaktív oxigén gyök termelő képessége csökken, a baktériumok és gombák elleni védelem károsodik Krónikus granuloma betegség

Az enzimek inaktiválódnak, a rendszer kimerül KOMPLEMENT AKTIVÁLÁS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI Baktérium KOMPLEMENT Lektin út Alternatív út baktérium lízise Komplement-fehérjék Gyulladás Kemotaxis komplement függő fagocitózis Antigén + ellenanyag SZERZETT IMMUNITÁS Néhány perc – 1 óra Az enzimek inaktiválódnak, a rendszer kimerül

A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI GYULLADÁS – AKUT FÁZIS REAKCIÓ A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI neutrofil TNF- VESZÉLY JEL AKTIVÁCIÓ PRR Baktérium LPS citokinek TNF- IL-1 IL-6 Néhány óra AKUT FÁZIS REAKCIÓ NK-sejt IL-12 makrofág IFN óra Plazma szint LPS (endotoxin) (Gram(-) baktérium TNF- IL-1 IL-6 A gyulladást kiváltó (pro-inflammatorikus) citokinek felszabadulásának kinetikája bakteriális fertőzést követően

SAJÁT MEGVÁLTOZOTT SEJT FELISMERÉSE A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI A TERMÉSZETES ÖLŐ SEJTEK AKTIVÁCIÓJA NK-SEJTEK Vírussal fertőzött sejt PRR FELISMERÉSAKTIVÁCIÓ A fertőzött sejt lízise SAJÁT MEGVÁLTOZOTT SEJT FELISMERÉSE A komplement rendszer és az NK sejtek aktivitásának kinetikája vírus fertőzést követően IFN IL-12 Komplement rendszer NK-sejtek napok Relatív szint/aktivitás

Sejten belüli pusztítás A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI Fagocitózis Sejten belüli pusztítás FAGOCITÓZIS Fagocita baktérium NK-SEJTEK Vírussal fertőzött sejt NK-sejt A fertőzött sejt lízise GYULLADÁS baktérium LPS citokinek neutrofil NK-sejt makrofág TNF IL-12 IFN baktérium C-fehérjék baktérium lízise gyulladás komplement föggő fagocitózis KOMPLEMENT

Az aktivált makrofágok által termelt citokinek/kemokinek lokális és szisztémás hatásai Helyi hatás Aktivált makrofágok citokin/kemokin szekréciója Láz Metabolitok Szeptikus sokk Láz, Akut fázis fehérjék termelése IL-6 termelés Érfal sejtjeinek aktivációja, Limfociták Helyi szöveti károsodás, Effektor sejtek aktivációja Permeabilitás növekedése, ami fokozza a komple- ment és az IgG szövetekbe jutását és a nyirokkerin- gést ellenanyagterme- lés fokozódása Neutrofilek Bazofilek és T-sejtek kemotaxisa a fertőzés helyére NK-sejtek CD4+ T-sejtek TH1 sejtekké történő differenciálódása Szisztémás hatás Szisztémás hatás

AZ IMMUNRENDSZER KETTŐS VÉDELMI VONALA VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS Előzetes aktiváció és felszaporodás nélkül véd a kórokozóktól B1 cells: Gyors válasz 48 óra T sejt független Sejt felszíni IgM receptor Hosszú élettartam Hasüregben gyakoriak Fagociták (monocita/makrofág, neutrofil, dendritikus sejt) Ölő sejtek (NK sejt, δ T sejt) B1 limfociták (CD5+) SEJTEK OLDOTT ANYAGOK γδ T-cells: Bőr, bélrendszer Alacsony diverzitás Patogén-eredetű organikus foszfát NKG2D sejtfelszíni receptorok Ölő funkció NKT-cells: Gyors válasz (0.5-1 óra) lipid antigenek Citokin válasz, sejtölő funkció Enzimek (lizozim,transferrin, laktoferrin, spermin, tripszin) Antibakteriális peptidek Komplement rendszer Citokinek, kemokinek

TERMÉSZETES A TERMÉSZETES IMMUNITÁS SAJÁTSÁGAI Gyors válasz (óra) Nem variábilis Korlátozott számú specificitás Állandó a válasz során Nincs memória Nem vihető át Kimeríthető, telíthető KÖZÖS VÉGREHAJTÓ FOLYAMATOK A PATOGÉNEK ELTÁVOLÍTÁSÁRA

AZ IMMUNRENDSZER KETTŐS VÉDELMI VONALA AZ IMMUNVÁLASZ KÉT TÍPUSA VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS Előzetes aktiváció és felszaporodás nélkül véd a kórokozóktól SZERZETT/ADAPTÍV IMMUNITÁS Aktiváció és klonális osztódást követően véd a kórokozóktól Első védelmi vonal Öröklött Mindig jelen van Gyors válasz Rövid idejű védelem