Environment Saját Non-self Dangerous Pathogenic Immune system Tolerance Immune response The immune system is still the big black box

Bacteria Viruses parasites Virus 3 hrs Diversity Fast development PATOGENS PATHOGENS HAVE SHORT GENERATION TIME

Humans have longer generation time, Need a sophysticated protection system years

IMMUNODEFICIENCIÁK KOR ÉS EGÉSZSÉG FÜGGŐ IMMUNOSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK ÖRÖKLÖTT –Az immunrendszer génjeinek funkció vesztéses mutánsai –Fokozott érzékenység a fertőző betegségekkel szemben –Adott típusú patogénekkel szembeni érzékenység függően a gén defektustól –1950 óta ismerik, az antibiotikumok alkalmazása derített fényt a kórképek létezésére SZERZETT –Fertőző betegségek –AIDS –Más vírus fertőzések –Alultápláltság –Mesterséges immunszuppresszió Gyógyszerek Radioaktív besugárzás

ÖRÖKLÖTT IMMUNODEFICIENCIÁK A LEGTÖBB EGY ADOTT GÉN RECESSZÍV MUTÁCIÓJA –A domináns öröklött immundeficienciák eliminálódtak a populációból –Autoszomális gén defektus A betegség a homozigóta gyerekekben jelentkezik A heterozigóták hordozók –X-kromoszómához kapcsolt gének defektusai Egy gén defektusa a férfiakban betegséget okoz Egy gén defektusa a nőkben hordozóként jelentkezik Az IFNγ receptor mutációja a citokin kötés mellett az intracelluláris jelátvitel hiányát eredményezi - domináns Kontrollálatlan fertőzés a Mycobacterium ártalmatlan, vakcinációra használt törzsével szemben is (BCG oltás)

Immunodeficiencia gének az X chromoszómán CGD: Krónikus Granulóma betegség WAS: Wiscott-Aldrich Syndrome SCID: Severe Combined Immunodeficiency XLA: X-linked Agammaglobulinemia XLP: X-linked Lymphoproliferative Disease XLHM: X-linked Hyper-IgM Syndrome

AZ ÖRÖKLÖTT IMMUNODEFICIENCIÁK TÍPUSAI B-SEJT DEFICIENCIA -Extracell. Bakt. fertőzés –B sejt fejlődés (XLA, IgA hiány) –B – T sejt együttműködés CD40 ligand, hiper IgM –Komplement rendszer Oldott és sejtfelszíni faktorok C3 C1 – C4 Komplement gátló faktorok –Fagocita rendszer CD18 NADPH oxidáz Vezikuláris fúzió T SEJT DEFICIENCIA SCID, fertőzés opportunista patogénekkel –T sejt fejlődés IL-7/Jak3 RAG1/RAG2 mutációk –Tímusz epitél sejtek fejlődése DiGeorge szindróma –Purin lebontás zavara –DNS helyreállító enzim defektus –MHC II szintézis gátolt

KOMPLEMENT RENDSZER Extracelluláris bacteriális fertőzés Oldott és sejtfelszíni faktorok C3 C1 – C4 Komplement gátló faktorok FAGOCITA RENDSZER CD18 adhézió NADPH oxidáz Vezikuláris fúzió

B-sejt eredetu Immunhiányos állapotok Kb 70%-a az összes ID-nak Későn manifesztálódik, 7-9 hónap Fokozott érzékenység: Tokos gennykeltő bakt. Streptococcus pneumoniae Haemophylus influenzae Enterovirusok, paraziták

SERUM IG LEVELS AS THE DEVELOPMENT OF THE IMMUNE SYSTEM PROGRESSES

X-KROMOSZÓMÁHOZ KAPCSOLT AGAMMAGLOBULINEMIA XLA –Bruton agammaglobulinémia (1: ) –Mutáció a Bruton tirozin kináz (Btk) génben –A Btk B sejtekben, mielocitákban fejeződik ki –Elengedhetlen a B sejt aktivációhoz és fejlődéshez –NINCSENEK B SEJTEK A PERIFÉRIÁN – fejlődési blokk a pre-B szinten –Hordozó anya XX EGÉSZSÉGES nem random X inaktiváció B-sejtekben –Fiú gyermek XY BETEG Fiú gyermek XY EGÉSZSÉGES –Fokozott érzékenység a baktériumokkal és enterovírusokkal szemben  antibiotikum –Gennykeltő baktériumok – folyamatos szövetkárosodás a bakteriális és makrofág eredetű enzimek miatt –bronchiectasis, krónikus tüdő betegség – havonta ismételt GG injekció vagy passzív ellenanyag terápia (egészsége egyedek plazmájából) ELLENANYAG DEFICIENCIA AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK NEM ELIMINÁLÓDNAK

HIPER IgM SZINDRÓMA T B Nincs Citokin termelés Izotípus váltás Szomatikus hipermutáció T-dependens Ag  Th1 makrofág IFNγ CD40CD40L gyulladás Nincs Citokin termelés

HIPER IgM SZINDRÓMA –Defektus a DC40 ligand (CD40L) membrán citokin génben –X-kromoszómához kapcsolt, betegség férfiakban –Nincs specifikus ellenanyag válasz a T-dependens antigénekkel szemben Alacsony IgG, IgA, IgE –Nincs germinális centrum képződés –Nincs T sejt függő makrofág/DC/B sejt activáció a CD40 – CD40L kapcsolódás hiányában –Nincs gyulladás és leukocita mobilizáció –Nincs leukocitózis de tünete a neutropenia Gyulladás, hólyagok a szájban és a torokban GM-CSF injekció – monocita és granulocita pótlás –A gennykeltő baktériumokkal szemben fokozott érzékenység Antibiotikum Havi GG CSÖKKENT ELLENANYAG TERMELÉS A T SEJT SEGÍTSÉG KÁROSODÁSA MIATT

X-kapcsolt hiper IgM szindrómában szenvedő betegekben a Nyirokcsomókban nem alakulnak ki germinális centrumok

HYPER IgM Szindróma (Autoszómás) -Intrinsic B sejt hiba, az activation induced deaiminase (AID) hiánya okozza. Cytidine uridine reakciót katalizálja. -Az enzim szerepet játszik az affinitás érés és az izotípus váltás szabályozásában - nem jellemző az opportunista fertőzés megjelenése

SZELEKTÍV IgA DEFICIENCIA 1/800 Nincs általános fokozott érzékenység a fertőzésekkel szemben Krónikus tüdő betegség Allergiás reakciók (gasztrointesztínális rendszerben) Autoimmun folyamatok -Több mint 40%-a a betegeknek IgA-specifikus ellenanyagot termel – A vérkészítményekben lévő IgA súlyos allergiás reakcióhoz vezethet. - Egyes kórképek kapcsolatban vannak az MHC III régióval

Interactions of B cell activation factor of the TNF family receptor (BAFF) and a proliferation-inducing ligand (APRIL) with their receptors BAFF-R, transmembrane activator and calcium-modulating ligand (CAML) interactor (TACI) and B cell maturation antigen (BCMA) control B cell development and homeostasis. BAFF binds to BAFF-R, TACI and BCMA, while APRIL binds only to TACI and BCMA. The functional outcomes of BAFF and APRIL interactions with their receptors are listed. Simultaneous binding of APRIL to TACI and heparan sulphate proteoglycans mediates IgA production. Egyéb izotípus váltást szabályozó receptorok

T SEJT DEFICIENCIÁK

Perzisztáló és ismétlődő fertőzések A patogének szélesebb típusaival szembeni érzékenység fokozódik Sem az ellenanyag, sem a celluláris immunválasz nem működik megfelelően A T SEJT FUNKCIÓK ZAVARAI A T sejtek az adaptív immunitás minden folyamatában részt vesznek SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY SCID SÚLYOS KOMBINÁLT IMMUNODEFICIENCIA Kezelés: Csontvelő átültetés, MHC-azonos testvér Gene therapy

X-SCID – Az interleukin receptorok közös γ-láncának hibája közös gamma lánc 55% totál, része az IL2,4,7,9, 15, 21 receptoroknak T- B+, NK-, a periférián a limfociták gykorlatilag csak B sejtek Jak3 kináz mutációja IL-7 receptor jelátvitel RAG enzimek hibája –Omen szindróma T- B- SCID –Limfocita receptor génátrendeződés hiánya (gyorsan halálos) –Nincs T és B-sejt a periférián ha van szűk repertoire A purin bázis lebomlás hibája – autoszomális autoszómás (T- B- NK+) –Adenosine deaminase (ADA) mutáció – mentális retardáció –Purin nukleotid foszforiláz (PNP) Purin anyagcsere termékek halmozódása Erősen toxikus a fejlődő limfocitákra Kopasz limfocita szindróma BLS – MHC II szintézis gátolt –Nincs CD4+ T sejt válasz –CIITA ko-aktivátor, RFX promoter kötő fehérje vagy más transzkripciós hiba A DNS helyreállító enzimek hibája – autoszomális –DNS-függő protein kináz DiGeorge szindróma – a tímusz epitél sejtek fejlődésének hibája –T sejt fejlődés – pozitív szelekció károsodik –TAP transzporter hiba – a CD8+ T sejt válasz szelektív elvesztése – nem SCID fenotípus SÚLYOS KOMBINÁLT IMMUNODEFICIENCIÁK A SCID fenotípust eltérő gén hibák okozhatják

Purin bázisok katabolizmusának hibája – autoszómás (T- B- NK+) –Adenosine deaminase (ADA) mutáció– –Purin nucleotide phosphorilase (PNP) purin metabolitok felhalmozódása Erősen toxikusak a fejlődő limfociták számára Autoszómás SCID

DiGeorge Syndrome Hypoparathyroidismus Thymus hypoplasia ami variábilis immundeficienciát okoz Egyéb jellegzetességek: Tipikus arc > 80% esetén a 22q11 kromoszóma deléciója Az érintett gén(ek) a T-box családba tartozó transzkripciós faktor Tbx1

A B ésT sejt fejlődéshibái által okozott immundeficienciák

Wiskott-Aldrich syndrome WAS – X-kinked –Thrombocytes and lymphocytes – WAS protein (WASP) abnormally small platelets, B-cells normal pyogenic and opportunistic infections severe infection with varichella (chicken pox) and herpes simplex -Eczema -No antibodies to carbohydrate antigens –Rearrangement of cytoskeleton upon T cell activation in the polarized contact with B cells, macrophages and target cells

Wiskott-Aldrich szindroma WAS – X-kapcsolt A disease of defective reorganization of the actin cytoskeleton Tünetek: –Thrombocytopenia, kis méretű vérlemezkék, (csökkent termelés a csv-ben, fokozott elimináció a lépben) – Eczema –Alacsony IgM magas IgA, IgE szérum Ig szintek –Szénhidrát antigénekre specifikus IgM termelés csokkent mértékű (T sejtek szerepe?) –Súlyos varichella (bárányhimlő) fertőzés és herpes simplex (csökkent CD8+ T-sejt válasz) –Fertőzés tokos baktériumokkal, és opportunista fertőzések gyakoriak –B sejt lymphoma –Dinamikus aktin citoszkeleton átrendeződés, sejtpolarizáció defektív, T-B, T-Mfág CTL-Target interakció alkalmával Genetikai hiba –WAS protein (WASP) mutaciója fehérvérsejtekben és megakariocitákban funkciókiesést okoz Terápia Csontvelő átültetés

Wiskott-Aldrich syndrome WAS Hibás T/B Kommunikáció Fehér vérsejtekben, és megakariocitákban van jelen

Capping hiánya WASP negatív aktivált T sejtekben T sejtek WT egér T sejtek WASP-/- egér nyugvóanti CD3 kezelt

CD18 DEFICIENCIA/LEUKOCITA ADHÉZIÓ –A CR3, CR4 és LFA-1 közös β-alegysége –Gátolt fagocita migráció a vérből a fertőzés helyére –Az opszonizált baktériumok felvétele és lebontása gátolt –Perzisztáló fertőzések extracelluláris baktériumokkal Gennykeltő baktériumok A sebgyógyulás károsodása, súlyos íny gyulladás A FAGOCITA FUNKCIÓK KÁROSODÁAS FOKOZOTT ÉRZÉKENYSÉG A BAKTERIÁLIS FERTŐZÉSEKKEL SZEMBEN

Omphalitis in LAD I patient CD18 DEFICIENCIA/LEUKOCITA ADHÉZIÓ HIÁNYA (LAD1)

KRÓNIKUS GRANULÓMÁS BETEGSÉG - CGD A NADPH oxidáz mutációja – a 4 alegység bármelyike Gátolt NO és szuperoxid O2- gyök képződés  az antibakteriális aktivitás gátolt, Aspergilus pneumonia Krónikus bakteriális fertőzések – granulóma képződés A glukóz-6-foszfát dehidrogenáz vagy mieloperoxidase gátolt működése  kevéssé súlyos fenotípus A FAGOCITA FUNKCIÓK KÁROSODÁAS FOKOZOTT ÉRZÉKENYSÉG A BAKTERIÁLIS FERTŐZÉSEKKEL SZEMBEN CGD beteg Serratia Marcescens fertőzést követően granulómákkal

CHRONIC GRANULOMATOUS DISEASE – CGD NBT festés, neutr. granulociták Healthy CGD Hordozó Phox complex

A FAGOCITA FUNKCIÓK KÁROSODÁAS FOKOZOTT ÉRZÉKENYSÉG A BAKTERIÁLIS FERTŐZÉSEKKEL SZEMBEN CHÉDIAK-HIGASHI SZINDRÓMA A vezikuláris fúzió gátlása (a génhiba nem ismert)  a fagocitált anyag nem kerül a lizoszóma környezetbe Perzisztáló és ismétlődő bakteriális fertőzések Génhiba: CHS1 located on 1q42-43

C3 DEFICIENCIA VAGY GÁTOLT C3 AKTIVÁCIÓ –Érzékenység a gennykeltő baktériumokkal szemben –nem hatékony az opszonizáció C5-C9 deficiencia –Neisseria – NINCS komplement mediált lízis A KORAI C1-C4 KOMPONENSEK HIBÁJA –Nem képződnek C3b és C4b fragmentumok  Nem működik a CR1-mediált erythrocyta transzport és immunkomplex elimináció –Immunkomplexek felhalmozódása a vérben, nyirokban, extracelluláris folyadékban  lerakódás a szövetekben  szövet károsodás  makrofág aktiváció  gyulladás KOMPLEMENT GÁTLÓ FAKTOROK HIBÁJA –I faktor – nem kontrollált C3  C3b konverzió  C3 depléció –Properdin – a C3 lerakódás gátolt  fokozott érzékenység Neisseria baktériummal szemben –Decay Accelerating Factor DAF vagy CD59 MAC inhibitor – autoimmun jellegű állapot  autológ erythrocyta lízis  paroxysmalis nocturnalis hemoglobulinuria –C1 inhibitor – a klasszikus út nem kontrollált aktivációja  vazoaktív C2  folyadék felgyülemlés a szövetekben – epiglottális duzzanat, fulladásos halálhoz vezethez –Öröklött angioneurotikus ödema (HANO) A KOMPLEMENT KOMPONENSEK HIÁNYA NEM MEGFELELŐ AZ ELLENANYAG VÁLASZT EREDMÉNYEZ IMMUNKOMPLEXEK FELHALMOZÓDÁSA

A KORAI C1-C4 KOMPONENSEK HIBÁJA Nem képződnek C3b és C4b fragmentumok  Nem működik a CR1-mediált erythrocyta transzport és immunkomplex elimináció Immunkomplexek felhalmozódása a vérben, nyirokban, extracelluláris folyadékban  lerakódás a szövetekben  szövet károsodás  makrofág aktiváció  gyulladás OLDOTT ÉS MEMBRÁNHOZ KÖTÖTT KOMPLEMENT KOMPONENSEK HIBÁJÁBÓL ADÓDÓ IMMUNODEFICIENCIÁK

I faktor – nem kontrollált C3  C3b konverzió  C3 depléció Properdin – a C3 lerakódás gátolt  fokozott érzékenység Neisseria baktériummal szemben Decay Accelerating Factor DAF vagy CD59 MAC inhibitor – autoimmun jellegű állapot  autológ erythrocyta lízis  paroxysmalis nocturnalis hemoglobulinuria C1 inhibitor – a klasszikus út nem kontrollált aktivációja  vazoaktív C2  folyadék felgyülemlés a szövetekben – epiglottális duzzanat, fulladásos halálhoz vezethez - Öröklött angioneurotikus ödema HANO KOMPLEMENT GÁTLÓ FAKTOROK HIBÁJA (SEJTFELSZÍNI)

Case I

Case I: reviewing medical history of the patient may Help diagnosis

Case I: Physical examination

Case I: Lab tests What do you suggest? Any suggestions for the diagnosis?

Case I: Diagnosis:

X-linked Lymphoproliferative disease XLP

Symptoms of XLP 1.Fulminant Mononukleosisózis (57 %) Massive lymphocyte proliferation, cytokine production (IFN-γ, TNF, IL-1, IL-2) Tissue distruction, multiple organ failure (liver, Bone marrow, Thymus Thymocyte depletion, distruction of thymic epithelium) Vasculitis, erythrocyte phagocytosis by activated macrophages Aplastic anemia, thrombocytopenia Cytokine-induced Fas-expression on liver cells Septic shock Treatment dexamethasone and etoposide, or anti CD20 antibody 2. B-cell lymphoma (20 %) Both in the presence or absence of EBV 3. Hypo- or agammaglobulinémia (30 %) Both in the presence or absence of EBV David Purtilo

XLP: A SAP deficiency.SAP regulates multiple immune functions Ma et al Ann Rev. Immunol 2007

How can the lack of a single molecule generate such a diverse set of symptoms????

Antibody-dependent cytotoxicity (ADCC) By NK-cells Lack of IgG in XLP patients

NK-cell activation: activating and inhibitory receptors

In the absence of SAP the 2B4 receptor becomes an inhibitory receptor Tehát: a 2B4 szignalizáció gátlása javíthatja az EBV elleni választ, gyengítheti a tüneteket