100 négyzetcentiméter felületen egy bevásárlókocsiban 860 ezer baktérium van, egy vécéülőkén 1180.

1781:Kanyarójárvány a Faroe szigeteken A járvány elmúltával a sziget kanyarómentes 65 évig 1846: Újabb járvány Azok a 65 évnél idősebbek, akik megbetegedtek 1781-ben nem kapták meg a fertőzést, de néhány idősebb egyén megkapta 1.Létezik egész életen át tartó védettség egyes vírusok ellen 2.A memória fenntartása nem igényli a vírus folyamatos vagy időszakos jelenlétét Immunológiai memória Lakosság: Terület: 1400 km 2 !

AZ IMMUNRENDSZER FELADATAI Ártalmatlan és káros behatások elkülönítése STRESSZ ÉS VESZÉLY JELEK ÉRZÉKELÉSE TERMÉSZETES IMMUNITÁS Saját és nem-saját struktúrák elkülönítése ANTIGÉN-SPECIFIKUS FELISMERÉS ADAPTÍV IMMUNITÁS Az idegen és veszélyes anyagok semlegesítése, eltávolítása VÉGREHAJTÓ FUNKCIÓK KOORDINÁLT ÉS SZABÁLYOZOTT MŰKÖDÉS Természetes immunitás -azonnali reakció -nem antigén-specifikus - nincs memória Adaptív immunitás -több nap alatt alakul ki - antigén-specifikus - van memória Humorális immunválasz Celluláris immunválasz !!

B-sejt memória válasz: Gyorsabb Intenzívebb (több ellenanyag) Nagyobb affinitású ellenanyagok Más izotípusú ellenanyagok Csak T-sejt függő B-sejt válasz esetén! ! !

szekunder válasz az A antigénnel szemben primer válasz az A antigénnel szemben ellenanyagszint napok primer válasz a B antigénnel szemben !

Tulajdonság Elsődleges válasz Memória válasz Válasz intenzitás alacsonyabb magas Ellenanyag izotípusa ált.IgM (IgG) IgG, IgA, IgE Ellenanyag affinitása alacsony affinitás magas affinitás nagy variábilitás Kiváltó ok Minden immunogén Csak protein antigének Elsődleges válasz Memória válasz !

eredet: csontvelői pluripotens előalakok limfoid progenitor fejlődés: bursa ekvivalens szövetekben (magzati máj, majd csontvelő) -lokalizáció: a keringésben lévő limfociták 5-10%-a B- limfocita a csontvelőből keringésen keresztül a másodlagos nyirokszervekbe vándorolnak -hivatásos antigénprezentáló sejtek (APC) -aktiválás: antigén, makrofággal vagy T-limfocitával való kölcsönhatás, limfokinek, citokinek - aktiválás során plazmasejtté vagy memóriasejtté differenciálódnak B-LIMFOCITA PLAZMASEJTEK -funkció: - ellenanyag-termelés - humorális immunválasz !

ellenanyag BCR (B-sejt receptor) ! ! B-sejt: sejtfelszíni ellenanyag! Antigén felismerés, sejt aktiváció Plazma sejt, nincs sejtfelszíni ellenanyag, csak termelt ellenanyag. Ellenanyag kiváltott effektor funkciók. Az adott B-sejtből differenciálódott plazmasejt ugyanazt a specificitást, (variábilis doméneket ) hordozza, mint az eredeti B-sejt

A T-sejt függő B-sejt aktiváció eredménye lehet: 1. Nem felismerő B-sejt----apoptózis. 2. Felismerő, túlélő B-sejt a. Rövid életű plazmasejt (az IgG féléletideje kb.20nap) főként a nyirokcsomóban b. Hosszú életű plazmasejt. Több évig termelheti ugyanazt az ellenanyagot,főként a csontvelőben található, speciális túlélő faktorok. (IgA termelő a nyálkahártya alatti rétegekben) c. Memória B –sejt. Sejtfelszíni immunglobulint expresszál. Szomatikus mutáció, affinitás érés, izotípus váltás történt. Főleg a nyirokcsomókban, és a keringésben

A B-sejt memória választ a hosszú életű plazmasejtek és a memória B-sejtek együtt biztosítják !

Hosszú életű plazmasejtek: főként a csontvelőben találhatóak, Azonnali neutralizáció és az effektor funkciók hatékonyabb beindítása. Memeória B-sejtek: Sejtfelszíni ellenanyag, (szomatikus mutáción, izotípus váltáson átesett) gyorsan nagy affinitású ellenanyagot termelő plazmasejtté differenciálódnak

Komplement fehérjék Immunkomplex (1)antigén-(2)az ezt felismerő ellenanyag és (3)komplement fehérjék komplexe !

A sikeres B-sejtek a T- sejttel való találkozás után újra kezdik a ciklust 1.Osztódnak 2.Szomatikus mutációs lépéseken esnek át. 3.versengenek az antigénért, 4. Újra versengenek aT- sejtek segítő szignáljáért. A ciklusok során a szomatikus mutációnak és a szelekciónak köszönhetően a sejtfelszíni ellenanyag affinitása nő—affinitás érés A ciklus ismétlődik vagy a B-sejtek kilépnek a ciklusból. Plazma vagy memória sejtté differenciálódnak

1.A B-sejtek ‘versengenek’ az antigénért A nagy affinitású B-sejtek nagyobb valószínűséggel jutnak antigénhez !

B-sejt memória válasz: Gyorsabb Intenzívebb (több ellenanyag) Nagyobb affinitású ellenanyagok Más izotípusú ellenanyagok Csak T-sejt függő B-sejt válasz esetén! ! !

T-SEJT MEMÓRIA Centrális Effektor

T-sejt memória válasz: Gyorsabb Intenzívebb (több válaszoló sejt) ! !

DIFFERENCIÁCIÓ A T-SEJTES MEMÓRIA KIALAKULÁSA AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA Naiv limfociták Az antigén-specifikus sejtek száma Elsődleges effektorok Másodlagos effektorok Memória AICD: aktiváció indukálta sejthalál EXPANZIÓ AICD MEMÓRIA Napok

DC

Naiv TEffektor T Citokinek/citotoxicitás AICD Centrális memória T Lehet CD4+v. CD8+ Effektor T Citokinek/citotoxicitás NYIROKSZERVEK PERIFÉRIÁS SZÖVETEK Bőr dermisz, bél lamina propria, tüdő légutak Szövet specifikus vándorlás Effektor memória T Lehet CD4+v. CD8+ Effektor T Citokinek/citotoxicitás ANTIGÉN/GYULLADÁS HELYE

IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA – T SEJTEK Naiv T sejt Effektor T sejt citokin termelés citotoxicitás Centralis Memoria T sejt Effektor T sejt Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus CCR7+, keringésben (vér, limfoid szövetek) Aktivációra magas osztódó képesség Gyors differenciáció effektor sejtté Effektor Memoria T sejt Effektor T sejt Előzetesen aktivált, részlegesen differenciált sejttípus Legközelebb az effektor állapothoz CCR7-, vérben és szövetekben Lassú osztódó képesség, gyors effektor funkció Citokinek tartják fenn: IL-7, IL-15

A T-sejt memória választ a hosszú életű effektor sejtek és a centrális memória T-sejtek együtt biztosítják (centrális memória is kevésbé igényel kostimulációt)

Nyugvó Aktivált Nyugvó Aktivált Szöveti effektor memória TLimfoid centrális memória T EFFEKTOR MOLEKULÁK TERMELÉSE CITOTOXIKUS MEMÓRIA T SEJTEK Osztódás Citotoxicitás

DC vándorlása DC-k Antigén felvétele DC-k Aktiválódása, érése Érett DC-k Antigén prezentációja, A naiv T-sejteknek A klasszikus T-sejt válasz az érett dendritikus sejtek antigén prezentációját igényli !

A naiv T-sejtek aktivációja második szignált –kostimulációt- igényel a TCR anitgén kapcsolaton kívül Az érett dendritikus sejtek a leghatékonyabb kostimulátorok. APC Kostimulátor nélkül APC Kostimulátor molekulákkal Citokin termeléssel Antigén felismerés T-sejt válasz Nincs válasz, anergia T-sejt túlélés, Proliferáció, differenciáció ! Az antigénprezentáló sejtek aktivációja a természetes immunrendszer által

Hosszú életű plazmasejtek: főként a csontvelőben találhatóak, Azonnali neutralizáció és az effektor funkciók hatékonyabb beindítása. Hosszú életű effektor sejtek, periféria, effektor funkciók (lehetCD4+is!) azonnali beindítása Nem (nagyon) osztódó sejtek, közvetlen effektor funkció Memória B-sejtek: Sejtfelszíni ellenanyag, (szomatikus mutáción, izotípus váltáson átesett) osztódik és gyorsan nagy affinitású ellenanyagot termelő plazmasejtté differenciálódnak Centrális memória T sejtek: nyirok csomók, osztódnak é seffektor T sejtkké differenciálódnak (minimális effektor funkció lehet) Memória sejtek is hosszú életűek.

KOR TÍMUSZPERIFÉRIA NAIVNAIV IMMUNOLÓGIAI TAPASZTALAT MEMÓRIAMEMÓRIA

Aktív és passzív immunizálás

Passzív immunizálás I. AktívPasszív a gazdaszervezet maga termelikész ellenanyagokat ellenanyagokat, immunsejteket kap a gazdaszervezet ! !

Aktív, passzív immunizálás összehasonlítása aktívpasszív Védettség megjelenéselassúazonnal (2 hét) Tartamhosszúrövid (évek) idő aktív passzív oltás védettség ! !

Passzív immunizálás II. TípusAlkalmazás Intramuszkuláris (kis mennyiségben jut be, kevésbé hatékony) HBV-Ig; Varicella-zoster-Ig; Intravénás (IVIG)Bruton-féle agammaglobulinaemia hypogammaglobulinaemiával járó variábilis és kevert immundefektusok kígyóméreg-ellenes antitest kezelés Tetanusz (részben) (védőoltásként is, ahol aktív immunizálás)

VÉDETT EGYED szérum ellenanyag PASSZÍV IMMUNIZÁLÁS Az immunrendszer nem aktiválódik Azonnal hat Átmeneti védelem/hatás Immunoglobulin lebomlás Humán immunoglobulin transzgenikus egér Immunizálás Egér monoklonális ellenanyagok VESZÉLYEZTETETT EGYED Immunizálás Humán monoklonális ellenanyagok Humanizált egér monoklonális ellenanyagok

A Rhesus (Rh) vércsoport antigén (D) elleni immunválasz

A Rhesus (Rh) vércsoportantigén (D) FEHÉRJE ANTIGÉN citoplazmamembrán extracelluláris tér intracelluláris tér

Passzív anti-D IgG

Az ABO vércsoportantigének szerkezete kodominánsan A fenotípusok kialakulását kodominánsan öröklődő specifikus enzimek irányítják. O ANTIGÉNA ANTIGÉNB ANTIGÉN SZÉNHIDRÁT TÍPUSÚ ANTIGÉNEK

A fertőzések megelőzésének lehetősége IMMUNIZÁLÁS AktívPasszív a gazdaszervezet maga termelikész ellenanyagokat az ellenanyagokat, immunsejteketkap a gazdaszervezettermészetesmesterséges

Immunitás Természetes Aktív:betegség, immunizálódás (sorozatos találkozás az adott kórokozóval) Passzív- in utero, placentán át, maternális (anyai IgG, folyamatos, homológ) - születés után, colostrális, anyatej utján IgG, IgA

Immunitás-Immunizálás Mesterséges/passzív Passzív immunizálás: időleges védettség kész ellenanyagok bevitelével eredet:homológheterológ (human) (állatból származó) szérumbetegség

Passzív oltóanyagok: Human Gamma-globulin 16% - súlyos vírusfertőzések FSME bulin - kullancsencephalitis ellen Tetanus immunglobulin Varicella immunglobulin (Varitect) CMV immunglobulin (Cytotect) Hepatitis B immunglobulin (Aunativ) (Hepatect) Rabies immunglobulin RSV immunglobulin (Palivisumab)

oltóanyagok, vakcinák Hatás/veszélyesség - elölt baktériumok - inaktívált (elölt) vírusok - attenuált (élő, gyengített) baktériumok, vírusok - toxoid, anatoxin (méregtelenített toxin) - tisztított antigének, u.n. protektív antigének, alegység vakcinák - rekombináns vakcinák Immunitás-Immunizálás Mesterséges/aktív

Attenuálás: A virulencia csökkentése, vagy teljes elvesztése lehetőségek: -állatpatogén törzsek keresése -hőérzékeny, hőrezisztens mutánsok keresése -exotoxinból toxoid előállítás, stb

Hogyan lehet attenuálni kórokozókat? Izolált vírust humán sejtekben szaporítják Hu sejtekre fertőző vírussal más faj sejtjeit fertőzik (majom) Eredeti vírus az új gazdaszervezethez alkalmazkodva mutálódik A mutáns vírus nem fertőzi a gazdaszervezetet A vírus életképes, immunogén, de nem fertőző

Protektív antigének, alegység vakcinák a védekező reakciókat, immunválaszt elsősorban provokáló antigén lehet:-toxoid, a toxioid egy része, (toxoid: inaktivált toxin) -sejtfal, tok szénhidrát komponense -szintetikus peptidek

A naiv T-sejtek aktivációja második szignált –kostimulációt- igényel a TCR anitgén kapcsolaton kívül Az érett dendritikus sejtek a leghatékonyabb kostimulátorok. APC Kostimulátor nélkül APC Kostimulátor molekulákkal Citokin termeléssel Antigén felismerés T-sejt válasz Nincs válasz, anergia T-sejt túlélés, Proliferáció, differenciáció ! Az antigénprezentáló sejtek aktivációja a természetes immunrendszer által

B-sejt memória válasz: Gyorsabb Intenzívebb (több ellenanyag) Nagyobb affinitású ellenanyagok Más izotípusú ellenanyagok Csak T-sejt függő B-sejt válasz esetén! ! !

Rekombináns vakcinák géntechnológiával „vektorba” (attenuált vírusba, baktériumba) épített protektív antigén, mely az attenuált mikroorganizmussal együtt „szaporodik” a szervezetben (HPV)

Életkor ben tól 0-6 hétBCG 2 hónapHibHib I/aDTPa-IPV-HibHib 3 hónapDTPw I/a; IPVDTPa-IPV-HibHib 4 hónap DTPw I/b; OPV; Hib I/b DTPa-IPV-HibHib 5 hónap DTPw I/c; OPV; Hib I/c Hib kimaradt 15 hónapMMRMMR; OPV; Hib IIMMR 18 hónapDTPa-IPV-Hib 3 évDTPw II; OPVDTPa-IPV 6 évDTPw III; OPVDTPa-IPV 11 évdt; MMRMMRdt; MMRMMR 14évHepatitis B A betűjelek az alábbi oltásokat jelentik:oltásokat BCG – Tuberkulózis elleni oltásBCGTuberkulózis DTP – diftéria, tetanusz, szamárköhögés elleni oltás (korábban Di-Per-Te néven volt ismert)diftériatetanuszszamárköhögés Pw – teljes sejtes szamárköhögés elleni komponens voltszamárköhögés Pa – a jelenlegi, csak tisztított antigéneket tartalmazó szamárköhögés elleni komponensantigéneketszamárköhögés OPV – szájon át adott, élő, gyengített vírustörzseket tartalmazó oltóanyag gyermekbénulás ellenOPVvírustörzseketoltóanyaggyermekbénulás IPV – inaktivált (=elölt) vírust tartalmazó gyermekbénulás elleni oltóanyagIPVgyermekbénulás HIB – a Haemophilus influenzae baktérium elleni oltóanyagHIBHaemophilus influenzae MMR – mumpsz, kanyaró, rubeola elleni oltóanyagMMRmumpszkanyarórubeola Hepatitis B – fertőző májgyulladás elleni oltóanyag.fertőző májgyulladás

Legyengített (attenuált) patogén Elölt patogénMikrobiális extrakt / termék Bakteriális fertőzés Typhoid láz (PO) BCG (M. bovis) Typhoid láz Kolera B. pertussis (DPT) Pestis (Y. pestis) Anthrax B. pertussis (DTPa) Diphtheria (toxin) Tetanus (toxin) *Meningococcal *Pneumococcal *H. influenzae b Vírus- fertőzés Kanyaró Mumps Rubeola Polio (Sabin - PO) Sárgaláz Polio (Salk) Hepatitis A Influenza Veszettség Japán encephalitis Hepatitis B A vakcinák komponensei

Adjuvánsok: olyan anyagok, melyek az antigénnel együtt adva erősítik az immunválaszt Hatásmechanizmus: -depo hatás (alumínium hidroxid, alumínium- phosphate gél, olajok, stb.), lassabb felszívódás -makrofág, limfocita stimuláció Egyéb: az élő szervezetben lassan degradálódó mikrokapszulákba (liposzóma) zárt antigén „Controlled release delivery system”

Biológiai terápia A biológiai terápia olyan gyógyszeres eljárásra utal, amelyet valamely pontosan meghatározott immunológiai célpont ellen vetnek be, vagy immunológiai mechanizmus indukálásával kívánják elérni a kívánt hatást. A célzott terápia a klinikai immunológiában és onkológiában arra utal, hogy egy gyógyászati eljárás a hatását specifikus módon, egyetlen meghatározott targeten keresztül fejti ki, szemben az elterjedt hagyományos eljárásokkal, melyek kevésbé specifikusak (pl. szteroidok, citosztatikumok). A biológiai választ módosító szerek (BRM) legtöbbször citokin, interferon, növekedési faktor vagy kolónia stimuláló faktor csoportokban tartoznak, és biológiai folyamatok módosításán keresztül fejtik ki hatásukat (pl. sejtnövekedés indukálása). Védőoltások

influenza

Influenza vírus mutációk gyakorisága/ fehérje antigén-drift

Az immunválasz lehetséges lépései a mutációkra: II. TCR, BCR variencia

Egy másodlagos gazdaszervezetet (sertés) egyszerre fertőz egy humán influenza és egy madár influenza törzs A virális RNS rekombinációja a másodlagos gazdaszervezetetben egy új vírus és megváltozott hemagglutinin kialakulását eredményezi Az emberi populáció védtelen az új típusú vírussal szemben

Antigén-shift

A neutralizáló ellenanyagoknak a hemagglutininhez való kötődése megakadályozza, hogy a P személy fertőzötté váljon Q egyén fertőződése során a vírus mutálódik (V*), és megváltozott szerkezetű hemagglutinin képződik A V vírus elleni neutralizáló ellenanyagok P személyben nem tudják kivédeni a V* vírus által okozott fertőzést

Guillen-barre Öregek plazmasejt

Mi a HPV elleni oltás? A védőoltás a rendszeres szűrővizsgálatok mellett további védelmet jelent Önnek a méhnyakrák ellen. Ha az oltás Önnek nem ajánlott, orvosa fel fogja hívni erre a figyelmét. Azonban fontos itt megjegyezni, hogy bár a védőoltás hatékony védelmet nyújt a méhnyakrák kialakulásával szemben, nem véd az összes rákkeltő HPV típus ellen. Ritkán, de előfordul, hogy lányok és asszonyok egy kevésbé gyakori rákot okozó típussal fertőződnek meg, így a szűrővizsgálatok az oltás mellett is szükségesek. Kinek célszerű beoltatni magát? Minden szexuálisan aktív nőt veszélyeztet a méhnyakrák, de mindenki tehet lépéseket az ellen, hogy csökkentse a kockázatot. Az oltás és a rendszeres szűrővizsgálatok együttes alkalmazása optimális védelmet jelent. Mindig érdeklődjön orvosánál, hogy Önnek javasolt-e az oltás, de segítségként álljon itt egy kis iránymutatás, hogy kinek célszerű beoltatnia magát: Aktív szexuáliséletet élő nők A HPV vírus (ami a méhnyakrákos megbetegedések több mint 99 százalékát okozza) nagyon gyakori és könnyen továbbadható. Az életük során akár egyszer is szexuális kapcsolatot létesítő nők 80 százaléka ki van téve HPV vírussal való megfertőződés lehetőségének. Bár a vírus legtöbb fajtája alacsony kockázatú és nem eredményez rákos megbetegedést, mégis számos rákkeltő, magas rizikójú fajtája méhnyakrákot okoz. A vírus szexuális úton terjed, de nem csak a közösülés során fertőződhetünk meg. A nemiszerveket körülvevő bőrfelületek érintkezésekor is továbbadható a vírus. A védőoltás, kiegészülve a rendszeres szűrővizsgálatokkal, védelmet biztosít a leggyakoribb rákkeltő HPV típusok okozta fertőzésekkel szemben. Kamaszlányok édesanyjai Fontos felismerni, hogy amint egy kamaszlány aktív szexuális életet kezd el élni, ő is ki van téve a méhnyakrákot okozó vírusfertőzéseknek. Ha Ön egy kamaszlány édesanyja, egyértelmű, hogy szeretne a lehető legtöbbet megtenni a lányáért midőn nővé lesz. Beszéljen gyermekorvosával, hogy megtalálja a számára legmegfelelőbb védelmet. Hogyan véd a méhnyakrák elleni védőoltás? Az immunrendszere, amely a szervezet természetes betegségleküzdő rendszere, arra hivatott, hogy megóvja Önt a fertőzésektől. Azonban bizonyos esetekben - mint például a HPV fertőzés - az immunitásunk nem elég erős ahhoz, hogy megvédjen minket. A méhnyakrák elleni oltóanyag stimulálja a páciens immunrendszerét, ezáltal biztosítva védelmet a HPV fertőzéssel szemben. Ahogyan a legtöbb védőoltás, ez is arra törekszik, hogy védettséget adjon a fertőzéssel szemben anélkül, hogy át kellene esni a betegségen, illetve annak tüneteit. Ha már egyszer megkapta az oltást, akkor az immunrendszere felismeri a támadó vírusokat, és olyan antitesteket (=ellenanyagokat) állít elő, melyek megpróbálják elpusztítani vagy hatástalanítani a vírusokat. Ennek köszönhetően az immunrendszere hatékonyabban tud védekezni a méhnyakrák ellen. Mivel az oltás nem tartalmazza az összes rákkeltő HPV típust, így nem is nyújt védelmet az összes ellen, csakis a leggyakrabban rákot okozó típusok ellen. Mennyire hatásos? Az oltás a méhnyakrák kórokozója, a HPV-fertőzés néhány magas kockázatú fajtája ellen nyújt védelmet. Tulajdonképpen, az oltás segít csökkenteni a leggyakoribb rákkeltő HPV vírusok veszélyét, melyek a méhnyakrákos megbetegedések 70%-ának fő okozói. Az oltás hatékony lehet még abban az esetben is, ha már kapcsolatba került a beteg a vírussal. Habár a HPV vírus az aktív szexuális életet élő nők körében gyakori, legtöbbjük nem fertőződött mindegyik típussal, amelyre az oltóanyag védelemet nyújt. Tehát az oltás nélkül a jövőben más, rákkeltő HPV típussal is megfertőződhetnek. Ez azt jelenti, hogy a legtöbb esetben még nem késő a méhnyakrák elleni plusz óvintézkedés által nyújtott nyugalmat élvezni. Jelenleg – 5 éves tapasztalat alapján – az oltóanyag bizonyítottan biztonságos, hatékony és folyamatos védelmet biztosít. Szükségem van szűrésre az oltás után is? A válasz teljesen egyértelműen: “igen”. Habár az oltás védelemet nyújt a leggyakrabban előforduló, méhnyakrákot okozó HPV vírusokkal szemben, van néhány kevésbé gyakori HPV típus, mely szintén a betegség okozója lehet, és az oltóanyag nem nyújt ellene védelemet. Éppen ezért rendszeres szűrővizsgálat szükséges ahhoz, hogy észleljék a rák lehetséges korai jeleit a méhnyakon, és súlyosbodása előtt kezelni tudják. Mennyire biztonságos a védőoltás? Mint minden más oltóanyagot, a méhnyakrák elleni oltóanyagot is forgalomba hozatala előtt több ezer különböző korú nő bevonásával, klinikai vizsgálatokkal tesztelték. Az eredményeket éveken át folyamatosan elemezték és vizsgálták a mellékhatások tekintetében is. A méhnyakrák elleni védőoltás általában kevés mellékhatással jár. Mint minden más védőoltásnál, ez esetben is felléphetnek olyan helyi tünetek, mint bőrpír, duzzanat, vagy enyhe fájdalom az oltás helyén, de ezek hamar maguktól elmúlnak. Hogyan oltathatom be magam? Orvosa tanácsot ad Önnek arról, hogy a védőoltás alkalmazható-e Önnél. A védőoltás felvétele nagyon egyszerű módon történik, hat hónapon belül, három alkalommal a felkarba adott injekció formájában.