IMMUNOLÓGIA IMMUNPATHOLÓGIA

Slides:



Advertisements
Hasonló előadás
Megoldások.
Advertisements

A VELESZÜLETETT IMMUNITÁS ÁLTALÁNOS JELLEMZŐI, AKUT GYULLADÁS
A KOSTIMULÁCIÓ ELENGEDHETETLEN A NAIV T-LIMFOCITÁK AKTIVÁLÁSÁHOZ Az antigén-specifikus és kostimulációs jeleknek egy időben és egymással együttműködésben.
T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A THYMUSBAN
T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A THYMUSBAN
SZERZETT IMMUNITÁS FELISMERÉS.
EFFEKTOR T LIMFOCITÁK Az effektor T sejtek citokineket és citotoxinokat termelnek Az effektor T sejtek aktiválják az antigén prezentáló sejteket.
Az immunrendszer szervei és sejtjei
B LIMFOCITÁK IMMUNOLÓGIA INFORMATIKUS HALLGATÓKNAK Dr HOLUB MARCSILLA
TERMÉSZETES IMMUNITÁS Immunológia informatikus hallgatóknak Dr Holub Marcsilla.
Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
IMMUNOLÓGIA IMMUNPATHOLÓGIA
AZ IMMUNRENDSZER ÁLTALÁNOS JELLEMZÉSE ELSŐDLEGES FELADAT AZ IMMUNRENDSZER ÉS A KÖRNYEZET KÖZTI EGYENSÚLY FENNTARTÁSA Együttélő és kórokozó mikroorganizmusok.
A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK
IMMUNOLÓGIA I. Biológiai értelemben: a szervezet integritásának megőrzésének folyamataival, az „idegen” és a „saját” anyagok felismerésének és a válaszreakciók.
IMMUNOLÓGIA IMMUNPATHOLÓGIA
A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS
Elsődleges (központi) és másodlagos (perifériás) nyirokszervek:
EFFEKTOR T LIMFOCITÁK SEGÍTŐ T LIMFOCITÁK CD4+ T SEJTEK
AZ IMMUNRENDSZER ÁLTALÁNOS JELLEMZÉSE ELSŐDLEGES FELADAT AZ IMMUNRENDSZER ÉS A KÖRNYEZET KÖZTI EGYENSÚLY FENNTARTÁSA Együttélő és kórokozó mikroorganizmusok.
A TERMÉSZETES IMMUNITÁS SEJTJEI ÉS MECHANIZMUSAI
SZERZETT IMMUNITÁS FELISMERÉS. DC Epitél sejtek PERIFÉRIÁS LIMFOID SZERVEK PERIFÉRIÁS SZÖVETEK SEJTEK KÖZÖTTI SZÖVET SPECIFIKUS KOMMUNIKÁCIÓS HÁLÓZATOK.
OLDOTT FELISMERŐ MOLEKULÁK MANNÓZ BINDING LEKTIN.
OLDOTT FELISMERŐ MOLEKULÁK
IMMUNOLÓGIA IMMUNPATHOLÓGIA
IMMUNOLÓGIA IMMUNPATHOLÓGIA
A TERMÉSZETES IMMUNITÁS EFFEKTOR MECHANIZMUSAI
AZ IMMUNOLÓGIAI FELISMERÉS LEHETŐSÉGEI
Az Immunválasz negatív szabályozása. AZ IMMUNVÁLASZ NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA Naiv limfociták Az antigén-specifikus sejtek száma Elsődleges effektorok Másodlagos.
Kötelező irodalom: Immunbiológia (Szerkesztők: Gergely János
AZ INTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ
Benkő Szilvia Élettudományi Épület szoba.
AZ IMMUNOLÓGIAI FELISMERÉS LEHETŐSÉGEI. TERMÉSZETES Gyors válasz (óra) Nem változékony Korlátozott számú specificitás Állandó a válasz során Nincs memória.
Az immunrendszer végrehajtó funkciói
A BAKTÉRIUMOK ELLENI IMMUNVÁLASZ
A TERMÉSZETES ÉS SZERZETT IMMUNITÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSE
IMMUNOLÓGIA IMMUNPATHOLÓGIA
EFFEKTOR T LIMFOCITÁK Az effektor T sejtek citokineket és citotoxinokat termelnek Az effektor T sejtek aktiválják az antigén prezentáló sejteket.
Autoimmun betegségek.
SZERZETT IMMUNITÁS FELISMERÉS.
AZ IMMUNRENDSZER KÉT ÁGA
A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS
A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK MHC I és II osztályba tartozó molekulákat is kifejeznek Kostimuláló molekuákat expresszálnak (B7, CD40) Képesek „exogén”
AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: T- és B-sejtek aktivációja
3. szeminárium Természetes immunitás: Antivirális állapot, Ölő sejtek, A komplementrendszer.
AZ EMBERI IMMUNRENDSZER FELÉPÍTÉSE, MŰKÖDÉSE
Az exogén és endogén antigének bemutatása
Immunbiológia - I.
Koncz Gábor
AZ IMMUNRENDSZER ÁLTALÁNOS JELLEMZÉSE
A HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEK
T-SEJT DIFFERENCIÁCIÓ A THYMUSBAN. A thymus szöveti felépítése.
Immunbiológia - II. A T sejt receptor (TCR) heterodimer CITOSZÓL EXTRACELLULÁRIS TÉR SEJTMEMBRÁN kötőhely  lánc  lánc VV VV CC CC VV VV
A TERMÉSZETES IMMUNITÁS ASPEKTUSAI. Fujita T (2002) Nat Rev Immunol 2: AZ IMMUNRENDSZER EVOLÚCIÓJA.
Tankönyv Falus András, Búzás Edit, Rajnavölgyi Éva:
IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA Centrális Effektor. 1781:Kanyarójárvány a Feröer szigeteken A járvány elmúltával a sziget kanyarómentes 65 évig 1846: Újabb járvány.
OLDOTT FELISMERŐ MOLEKULÁK MANNÓZ BINDING LEKTIN.
Elsődleges (központi) és másodlagos (perifériás) nyirokszervek:
A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS. Monociták/makrofágok Dendritikus sejtek Granulociták NK sejtek komplement rendszer A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES.
! ! ! Előadás anyagok letölthetők:
AZ IMMUNRENDSZER NEGATÍV SZABÁLYOZÁSA
PLAZMA SEJT ANTIGÉN CITOKINEK B-SEJT A B – SEJT DIFFERENCIÁCIÓT A T-SEJTEK SEGÍTIK IZOTÍPUS VÁLTÁS ÉS AFFINITÁS ÉRÉS CSAK T-SEJT SEGÍTSÉGGEL MEGY VÉGBE.
KOMPLEMENT RENDSZER IMMUNOLÓGIA INFORMATIKUS HALLGATÓKNAK Dr HOLUB MARCSILLA Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Semmelweis Egyetem.
GASZTROINTESZTINÁLIS RENDSZER
AZ IMMUNRENDSZER KÉT ÁGA TERMÉSZETES IMMUNITÁS SZERZETT IMMUNITÁS.
OLDOTT FELISMERŐ MOLEKULÁK MANNÓZ BINDING LEKTIN.
AZ AKUT GYULLADÁS ÉS AKUT-FÁZIS VÁLASZ.
Tímusz Lép Csontvelő Nyirokcsomó Madulák Féregnyúlvány Elsődleges (központi) és másodlagos (perifériás) nyirokszervek: Az elsődleges nyirokszervek az immunrendszer.
AZ EXTRACELLULÁRIS PATOGÉNEKRE ADOTT IMMUNVÁLASZ.
A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS TOVÁBBI MECHANIZMUSAI Gyulladás, akut fázis válasz Fagocitózis- antigén prezentáció (makrofág, DC) Opszonizáció (Komplement,
Előadás másolata:

IMMUNOLÓGIA IMMUNPATHOLÓGIA Dr. Lányi Árpád Immunológiai Intézet ÉTK 2.201 alanyi@med.unideb.hu

IMMUNOLÓGIA GYOSZ/PHARM 2. PATHOLÓGIA + DEMONSTRÁCIÓ/GYAKORLAT 14. hét ELMÉLET 26 ÓRA ALAP IMMUNOLÓGIA + IMMUNPATHOLÓGIA HETI 2 ÓRA 1-13 HÉT SZEMINÁRIUM/GYAKORLAT 3 szeminárium + 8 demonstráció/gyakorlat HETI 1 ÓRA 1-11 HÉT SZÁMONKÉRÉS ALAP + SZEMINÁRIUM 10. hét 2. PATHOLÓGIA + DEMONSTRÁCIÓ/GYAKORLAT 14. hét

Tankönyv Immunológia Erdei Anna szerkesztő, Sármay Gabriella, Prechl József társszerkesztők Medicina 2012 Falus András, Búzás Edit, Rajnavölgyi Éva: Az immunológia élettani és molekuláris alapjai Semmelweis Kiadó 2006 Előadás anyaga: www.immunology.unideb.hu LOGIN: student JELSZÓ: download

MIVEL FOGLALKOZIK AZ IMMUNOLÓGIA MIKROBIOLÓGIA EPIDEMIOLÓGIA SEJTBIOLÓGIA GENETIKA BIOKÉMIA BIOFIZIKA MOLEKULÁRIS BIOLÓGIA ALAP IMMUNDEFICIENCIÁK TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK FERTŐZŐ BETEGSÉGEK AUTOIMMUNITÁS TUMORIMMUNOLÓGIA TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNOLÓGIA KLINIKAI ALLERGOLÓGIA

Az „immunitás” szót legrégebben Thuküdidész történetíró említette a Kr Az „immunitás” szót legrégebben Thuküdidész történetíró említette a Kr. e. 430 körüli athéni pestisjárvány idején, aki megfigyelte, hogy azok, akik a járvány korábbi változatából kigyógyultak, nem betegedtek meg ismételten amikor a betegekkel azok gyógyítása céljából kapcsolatba kerültek. Számos egyéb ősi társadalom is ismerte ezt a jelenséget, de csak a 19. század és a 20. század során alakult a fogalom tudományos elméletté.

AZ ELSŐ VAKCINÁCIÓ Edward Jenner 1798 A fejőnők védettek a himlővel szemben Az immunitás (védettség) mesterségesen kifejleszthető

A védőoltások hatékonysága a patogének ellen és a járványok megelőzésére 1979-re teljesen kiirtották a himlőt (a WHO adatai szerint) Upper panel: smallpox vaccination was started in 1796. In 1979, after 3 years in which no case of smallpox was recorded, the World Health Organization announced that the virus had been eradicated. Since then the proportion of the human population that has been vaccinated against smallpox, or has acquired immunity from an infection, has steadily decreased. The result is that the human population has become increasingly vulnerable should the virus emerge again, either naturally or as a deliberate act of human malevolence. Lower panel: photograph of a child with smallpox and his immune mother. The distinctive rash of smallpox appears about 2 weeks after exposure to the virus. Photograph courtesy of the World Health Organization. 7

Louis Pasteur 1885 veszettség elleni oltás Szemcsekór, Lépfene kórokozója Gyengített (attenuált) vakcinák (baromfikolera, veszettség)

1890 Antitoxinok, szeroterápia Emil Adolf von Behring 1890 Antitoxinok, szeroterápia Sok betegség csak egyszer kapható el (védettség) Egyes fertőző betegségek vakcinációval megelőzhetők A vér anti-bakteriális aktivitással rendelkezik (anti-toxinok, szérum terápia)

Ilja Mecsnyikov 1883 fagocitózis Bélbaktériumok, joghúrt

Paul Ehrlich 1900 oldallánc elmélet A szervezetbe kerülő kórokozók anyagai a sejtek megfelelő struktúráihoz (receptoraihoz) kötődnek és ennek hatására a sejtek újabb és újabb receptorokat termelnek.

Immunológiai kutatásokért adott Nobel-díjak 1901 - Emil Adolf von Behring  Szérumterápia. 1908 - Paul Ehrlich és Ilja Iljics Mecsnyikov  Az immunitás megismerésére végzett munkásságuk elismeréseként. 1913 - Charles Robert Richet  Anafilaxis. 1920 - (az 1919. évi díj) Jules Bordet Komplement, ellenanyagok a baktériumoldódásban.  1930 - Karl Landsteiner A, B, 0 vércsoport. 1960 - Frank Macfarlane Burnet  Szerzett immuntolerancia.  és Peter Brian Medawar 1972 - Gerald Meurice Edelman   Ellenanyagok szerkezete. és Rodney Robert Porter 1980 - Baruj Benacerraf, Jean Dausset MHC és George Snell 1984 - Niels K. Jerne, Georges J. F. Köhler Immunrendszer specificitását  és Cesar Milstein magyarázó elmélet. Monoklonális ellenanyagok előállítása. 1987 - Susumu Tonegawa Ig-gén-átrendeződés. 1996 - Peter C. Doherty MHC-korlátozás. és Rolf M. Zinkernagel 2004 - Avram Hershko Antigénfeldolgozás biokémiai alapjai 2011- Bruce Beutler, Jules Hoffmann, Veleszületett immunitás mechanizmusai Ralph Steinman

TEMATIKA AZ IMMUNRENDSZER FELÉPÍTÉSE, MŰKÖDÉSE A sejtkommunikáció lehetőségei – direkt és indirekt Szervek, szövetek, sejtek Az immunrendszer két ága – természetes és szerzett immunitás IMMUNOLÓGIAI FELISMERÉS – JELÁTVITEL Mintázat felismerő receptorok és jeltovábbítás Antigén specifikus felismerés – B limfociták Antigén átalakítás és bemutatás – T limfociták SEJT AKTIVÁCIÓ, DIFFERENCIÁCIÓ, KOMMUNIKÁCIÓ Receptorok – Ko-receptorok – Adhéziós molekulák Végrehajtó mechanizmusok Migráció, adhézió Citokin termelés Sejtölő mechanizmusok AZ IMMUNFOLYAMATOK SZABÁLYOZÁSA Tolerancia és immunitás Immunológiai memória

AZ IMMUNRENDSZER ÁLTALÁNOS JELLEMZÉSE

AZ IMMUNRENDSZER ÁLTALÁNOS TULAJDONSÁGAI extracelluláris matrix SZERKEZET – különböző sejtek, diffúz Sejtek együttműködése Résztvevő Módja – közvetlen – oldott faktorok révén Th makrofág extracelluláris matrix Adhézió Letelepedés Migráció B patogén makrofág Sejt – sejt kommunikáció 2. MŰKÖDÉSE – dinamikus Homeosztázis – környezeti tényezők Utánpótlás - sejtpusztulás Activáció - differenciáció neutrofil Endotél sejt Gyulladt szövet 3. FUNKCIÓ Patogének elleni védekezés Felismerés, távoltartás, osztódás és terjedés megakadályozása, eltávolítás a szervezetből A saját szervezet védelme 4. EGYEDI SAJÁTSÁGOK Felismerés – saját - antigén - veszély Jeltovábbítás és jelátvitel Jel megőrzése – tanulás, memória HASONLÓSÁG AZ IDEGRENDSZERREL

SEJTEK KÖZÖTTI KAPCSOLATOK ÉS KOMMUNIKÁCIÓ AZ IMMUNRENDSZERBEN KÖRNYEZET IMMUNSEJT Közvetett sejtkapcsolat Oldott molekulák Citokinek, kemokinek IMMUNSEJT EGYÉB SEJT Közvetlen sejtkapcsolat Receptor – ligandum Adhézió Jelátvitel

Hogyan kommunikálnak az immunsejtek: Oldott mediátorok Fertőzés Fagocita aktiváció CITOKINEK & KEMOKINEK Sejtek által termelt különböző oldott fehérjék, melyek más sejtek működését befolyásolják Arányuk és szintjük hatással van a sejtválasz kimenetelére GYULLADÁS A korai események során az endotél sejtek reakciói következtében folyadék, plazma fehérjék és leukociták halmozódnak fel a gyulladás helyén, melyet a limfociták és granulociták aktiválódása követ

Y Hogyan kommunikálnak az immunsejtek: Sejt-sejt kapcsolat T B T A perifériás limfoid szövetekbe vándorló, antigént hordozó fagocita sejtek kapcsolatba lépnek az ott letelepedő limfocitákkal Sejt-sejt kölcsönhatások az immunválasz különböző fázisaiban is kialakulnak T CTL Target cell Sejtpusztítás T Járulékos sejt aktivációja Antigén prezentáció B Y Ellenanyag termelés

A sejtfelszíni molekulák sejt-sejt kapcsolatokat alakítanak ki Nyugvó sejt Aktivált sejt INDUKCIÓ FOKOZOTT KIFEJEZŐDÉS A receptorok kifejeződése és szintje a sejt adhézió fontos szabályozója A sejt aktiváció fokozott receptor kifejeződést indukálhat, ami adhéziót, migrációt, antigén prezentációt, kostimulációt, citokin receptor kifejeződést és effektor funkciókat válthat ki

AZ IMMUNRENDSZER KÉT ÁGA TERMÉSZETES IMMUNITÁS SZERZETT IMMUNITÁS

ÉLETÜNK MIKROBIÁLIS KÖRNYEZETBEN ZAJLIK BIOMASSZA KÖRNYEZET EMBERISÉG P A T O G É N E Y Ü L Ő EMBEREK v JÁRVÁNY Földrajzi határok Populáció sűrűség Biodiverzitás Életforma 7 MILLIÁRD EGYED MIKRÓBÁK 90% GENETIKAI POLIMORFIZMUS MHC GÉNEK Sokféleség felismerése SOKFÉLESÉG GYORS SZAPORODÁS VÁLTOZÉKONYSÁG

KÖRNYEZET Vírus 3 óra Mikrobiális és egyéb hatások Állatok össz tömege < 5x – 25x Mikróbák Baktériumok Vírusok Többsejtű élősködők (férgek) Egysejtű élősködők Vírus 3 óra 18 - 30 év VÁLTOZÉKONYSÁG Gyors fejlődés Adaptáció Szelekció

VÉDELMI RENDSZEREK TERMÉSZETES IMMUNITÁS SZERZETT IMMUNITÁS ÉRZÉKELÉS FELISMERÉS ÉRZÉKELÉS FELISMERÉS Sejtek Receptorok Jelpályák Sejt-sejt együttműködés Végrehajtó folyamatok JELTOVÁBBÍTÁS JELTOVÁBBÍTÁS VÁLASZ VÁLASZ

A TERMÉSZETES IMMUNITÁS VÉDELMI VONALAI ANATÓMIAI HATÁR Bőr Gátolja a patogén bejutását, pH 3 – 5 gátolja a szaporodást Nyálkahártya Normal flóra verseng a kötőhelyekért és tápanyagokért A nyálka elirányítja, a csillók eltávolítják a mikroorganizmusokat FIZIOLÓGIAI HATÁR Hőmérséklet A fiziológiás hőmérséklet és a láz gátolja egyes patogének növekedését Alacsony pH A gyomorban a legtöbb mikroorganizmus elpusztul Kémiai A lizozim enzim bontja a bakteriális sejtfalat Az I. típusú interferonok antivirális állapotot váltanak ki A komplement elpusztítja a mikroorganizmusokat és elősegíti a fagocitózist FAGOCITÓZIS/ENDOCITÓZIS Számos sejt receptorok segítségével felveszi és lebontja a mikroorganizmusokat A speciális hivatásos fagociták (monocita, neutrofil, makrofág) fagocitálják, elpusztítják és lebontják a mikroorganizmusokat GYULLADÁS A szöveti sérülés és fertőzés hatására az erekből anti-bakteriális fehérjéket és peptideket tartalmazó folyadék jut a szövetbe A véráramból fagocita sejtek lépnek át az érintett szöveti területre

GASZTROINTESZTINÁLIS RENDSZER ÉRINTKEZŐ FELÜLETEK Fizikai, kémiai, biológiai határok Szájüreg Nyelőcső Gyomor Bélrendszer GASZTROINTESZTINÁLIS RENDSZER SZEM Arcüregek Légcső Tüdők LÉGZŐRENDSZER WALDEYER GYŰRŰ Garatmandula Szájpadmandulák Fülkürt mandulák Nyelvgyöki mandula BŐR Vese Hólyag Vagina UROGENITÁLIS RENDSZER Sérülés Fertőzés Nyálka glikoproteinek, proteoglikánok, enzimek

AZ EPITÉLIUM FONTOS ELSŐDLEGES VÉDELMI VONAL EPITÉL SEJTEK A fertőzéssel szembeni védelmi mechanizmusok Az epitél sejtek szoros kapcsolata A levegő és folyadék hosszanti áramlása A nyálka mozgása a csillók által MECHANIKAI Zsírsavak Enzimek: lizozim (nyál, izzadság, könny), pepszin (bél) Alacsony pH (gyomor) Antibakteriális peptidek: defenzinek (bőr, bél) kriptidinek (vékonybél KÉMIAI A normál mikrobiális flóra verseng a tápanyagokért (laktoferrin) és a kötőhelyekért, de anti-bakteriális anyagokat is termelnek MIKROBIOLÓGIAI

Az α2 makroglobulin gátolja egyes bakteriális eredetű proteázok aktvitását A szérumfehérjék kb. 10%-a proteáz inhibitor aktivitású

Anti-mikrobiális peptidek- DEFENZINEK 30-40 aa amfipatikus peptidek Megbontják a mikrobiális membránok struktúráját Meglehetősen nagy variabilitást mutatnak a populációban és gyors az evolúciójuk (verseny a patogének es az immunrenszer kozott.

AZ EMBERI TESTBEN ÉLŐ MIKROBIÁLIS KÖRNYEZET Sejtek 90%-a mikróba 10% humán sejt 1012 (1.5kg) baktérium a bélben Speciális mikrobiális környezet a nyálkahártya felületeken Az anyagcsere és immunitás integrált fejlődése az evolúció során a túlélést biztosító szükséges folyamatként jött létre A szerv rendszerek és jelátviteli folyamatok párhuzamos fejlődése

AZ IMMUNITÁS FELISMERŐ MECHANIZMUSAINAK KÜLÖNBSÉGEI TERMÉSZETES Gyors válasz (óra) Nem változékony Korlátozott számú specificitás Állandó a válasz során Nincs memória Nem vihető át SZERZETT Lassú válasz Változékony Sok nagyon szelektív specificitás Hatásfoka javul a válasz során Van memória Átvihető

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL FELISMERÉS A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL

NEUTROFIL GRANULOCITÁK MONOCITA – MAKROFÁG – DENDRITIKUS SEJT FAGOCITA RENDSZER NEUTROFIL GRANULOCITÁK MONOCITA – MAKROFÁG – DENDRITIKUS SEJT Fertőző betegségek elleni védelem Tumorok eliminálása Szervátültetés Házörző „gatekeeper” funkció Ártalmatlan és kórokozó mikróbák „érzékelése” A természetes immunitás gyors aktiválása Az adaptív immunválasz elindítása Saját struktúrákkal szembeni tolerancia fenntartása

TERMÉSZETES IMMUNITÁS Richard Pfeiffer, Robert Koch tanítványa - ENDOTOXIN Feltételezett endotoxin receptor Lipopolysaccharid (LPS) receptort sokáig nem tudták azonosítani A dorsoventrális reguláló gén kazetta Spätzle/Toll/Cactus elemei felnőtt Drosophilában a hatékony gomba ellenes immunválaszt szabályozzák Bruno Lemaitre, A Hoffmann et al, Cell, 1996 Spätzle: Toll ligand Toll: Receptor Cactus: I-kB Dorsal: NF-kB Drosomycin is not synthesized

A TOLL RECEPTOROK A TÖRZSFEJLŐDÉS SORÁN KONZERVÁLT JELÁTVITELI ÚTAT AKTIVÁLNAK Baktérium CD14 TLR4 LPS NFkB MyD88 IRAK LPB IL-6 Gomba Toll Cactus Tube Spätzel Peptid Proteáz Pelle RelX Gyulladás Akut fázis reakció Veszély jel Makrofág Drosophila

MIT ÉS HOGYAN ISMERNEK FEL A KÉT VÉDELMI VONAL SEJTJEI? RECEPTOROK Patogén csoportokra jellemző közös mintázat Pathogen-asszociated molecular pattern PAMP felismerő receptor Pattern Recognition Receptor PRR A patogének eltérő egyedi szerkezeti egységeit felismerő antigén receptor 9-13 különböző Toll-receptor Több millió különböző antigén receptor Veleszületett immunitás Ősrégi 450 millió éve Szerzett immunitás

A TOLL RECEPTOROK KÜLÖNBÖZŐ MIKROBIÁLIS SZERKEZETEKET ISMERNEK FEL Vírus DNS TLR1 TLR7 TLR8 TLR10 Vírus TLR3 dsRNA Baktérium CpG DNA TLR9 TLR7 TLR2 Peptidoglikán Gram+ TLR5 Flagellin TLR4 LPS TLR6 Gram- IPC=pDC Interferon Producing Cell IFN Makrofág/Dendritikus sejt

VESZÉLYT ÉRZÉKELŐ KONZERVÁLT RECEPTOROK TLR MEMBRÁN TLR3 Fibroblaszt Epitél sejt DC SEJT MEMBRÁN TLR baktérium INTRACELLULÁRIS VEZIKULÁRIS MEMBRÁNOK vírus

A SZÖVETI MAKROFÁGOK ÉS DENDRITIKUS SEJTEK OLDOTT ANYAGOK ÉS RÉSZECSKÉK FELVÉTELÉRE KÉPESEK ION CSATORNÁK ABC TRANSPORTEREK SZÉNHIDRÁTOK FEHÉRJÉK C-TÍPUSÚ LEKTINEK MMR/CD206 DC-SIGN/209 Langerin/CD207 OPSZONIZÁLÓ RECEPTOROK FcR, CR FERTŐZÖTT ELHALT SEJTEK SCAVENGER RECEPTOROK CD36, SR-A LIPID RECEPTOROK LDL-R, CD91 LIPIDEK FELVÉTEL Makropinocitózis Receptor-közvetítette endocitózis Fagocitózis KÖRNYEZETI INFORMÁCIÓK ÖSSZEGYŰJTÉSE, KONCENTRÁLÁSA

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL CITOPLAZMATIKUS ÉRZÉKELŐK FELISMERÉS A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL CITOPLAZMATIKUS ÉRZÉKELŐK

VESZÉLYT ÉRZÉKELŐ KONZERVÁLT RECEPTOROK NLR Leucin rich repeats Nucleotide binding domain TLR NLRP1 – ASC NLRP3 – ASC – CARDINAL NBD N C PYR CARD NOD1/2, IPAF/NLRC4 BIR IPAF MEMBRÁN TLR3 Fibroblaszt Epitél sejt DC CITOPLAZMA CARD-CARD-helikase RLH

A KONVENCIONÁLIS ÉS PLAZMACITOID DENDRITIKUS SEJTEK KÜLÖNBÖZŐ RECEPTOR KÉSZLETTEL RENDELKEZNEK 4 6 6 2 1 1 5 10 3 7 9 7 8 NLR RLH RLH LR NLR=NOD/NALP (IL-1β) RLH=RIG-1/MDA5 (IFN) pDS IFNαβ NK/DC IL-1β IL-12/23 IL-10 Th1/Th17/Th2 cDS TLR1 – bakteriális lipoprotein (TLR2-vel együtt) TLR2 – bakteriális lipoprotein, peptidoglikán, lipoteikol sav (TLR1 és TLR6 heterodimer) TLR3 – virális dsRNA TLR4 – bakteriális LPS TLR5 – bakteriális flagellin TLR6 – bakteriális lipoprotein (TLR2-veg együtt) TLR7 – virális ssRNA TLR8 – GU gazdag virális ssRNS, imidazoquinolin (antivirális szer) TLR9 – nem metilált CpG DNA TLR10 – módosított virális nukleotidok NLR mikrobiális termékek RLH dsRNA Benkő et al 2008

A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL JELÁTVITEL A VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS ÁLTAL

A TOLL RECEPTOROK A TÖRZSFEJLŐDÉS SORÁN KONZERVÁLT JELÁTVITELI ÚTAT AKTIVÁLNAK Gomba Toll Kaktus Tube Spätzel Peptid Enzim Pelle Relish Baktérium LPS LPB CD14 TLR4 TRIF IRF3 IFN TLR3 TLR4 CD14 MyD88 NFkB IRAK Gyulladás Akut fázis reakció Veszély jel IL-6 Drosophila Makrofág

A TOLL RECEPTOROK ÁLTALI AKTIVÁCIÓ KÖZÖS ÚTVONALAI Mikrobiális molekulák összessége > 1000 TLR ligand >20 TLR 10 Adaptorok 4 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK Primer kinázok 2 Másodlagos/harmadlagos események >1000 Szekunder kinázok >10 NFB és STAT1 válaszoló gének >500

A makrofágok aktivációja gyulladási citokinek szekrécióját váltja ki

IL- 6 AZ AKUT FÁZIS VÁLASZ Mannóz kötő lektin/protein MBL/MBP KOMPLEMENT C-reaktív protein (pentamer) Foszfokolin kötő KOMPLEMENT Máj Fibrinogén Szérum Amyloid Protein (SAP) Mannóz/galaktóz kötés Kromatin, DNA, Influenza Az IL-6 a májban akut fázis fehérjék termelését váltja ki

A DENDRITIKUS SEJTEK KAPCSOLATAI Epitél sejtek Stróma sejtek Makrofág aktiváció Sejtpusztítás Neutrofil granulocita B Ag-specifikus B-sejt Eosinofil granulocita Granulocita Makrofág NK sejt NKT sejt Th17 Th2 Treg CTL Th1 DC SEJTEK KÖZÖTTI SZÖVET SPECIFIKUS KOMMUNIKÁCIÓS HÁLÓZATOK PERIFÉRIÁS SZÖVETEK PERIFÉRIÁS LIMFOID SZERVEK

A FEHÉRJÉK GLIKOZILÁCIÓJA FAJONKÉNT ELTÉRŐ Eukarióták Prokarióták Mannóz Glukozamin Mannóz Galaktóz Sziálsav

MINTÁZAT FELISMERÉS A MANNÁN KÖTŐ LEKTIN ÁLTAL Baktérium CH-felismerés kollagén Mannán kötő lektin MBL (MBP) 6 CH-kötő hely lízis Komplement aktiválás Mannóz és fukóz Megfelelő elrendezés Mannóz és fukóz Nem megfelelő elrendezés Makrofág Fagocitózis Erős kötés Nincs kötés

FAGOCITÓZIS A makrofágok hosszú állábaikkal bekebelezik a részecske természetű antigéneket, köztük a patogéneket. A felvett baktériumok lebontása a fagoszóma és a bontó enzimeket tartalmazó lizoszóma fúziójával létrejövő fago-lizoszómában történik.

A patogének vagy immunkomplexek receptor mediált fagocitózisa

Sejten belüli pusztítás A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI Fagocitózis Sejten belüli pusztítás FAGOCITÓZIS Fagocita baktérium NK-SEJTEK Vírussal fertőzött sejt NK-sejt A fertőzött sejt lízise GYULLADÁS baktérium LPS citokinek neutrofil NK-sejt makrofág TNF IL-12 IFN baktérium C-fehérjék baktérium lízise gyulladás komplement föggő fagocitózis KOMPLEMENT

AZ IMMUNRENDSZER KETTŐS VÉDELMI VONALA VELESZÜLETETT/TERMÉSZETES IMMUNITÁS Előzetes aktiváció és felszaporodás nélkül véd a kórokozóktól SZERZETT/ADAPTÍV IMMUNITÁS Aktiváció és klonális osztódást követően véd a kórokozóktól Fagociták (monocita/makrofág, neutrofil, dendritikus sejt) Ölő sejtek (NK sejt, δ T sejt) B1 limfociták (CD5+) SEJTEK OLDOTT ANYAGOK B limfociták (B2) T limfociták segítő T sejt ölő T sejt Enzimek (lizozim,transferrin, laktoferrin, spermin, tripszin) Antibakteriális peptidek Komplement rendszer Citokinek, kemokinek Ellenanyagok

TERMÉSZETES SZERZETT AZ IMMUNITÁS FELISMERŐ MECHANIZMUSAINAK KÜLÖNBSÉGEI TERMÉSZETES Gyors válasz (óra) Nem változékony Korlátozott számú specificitás Állandó a válasz során Nincs memória Nem vihető át Kimeríthető, telithető SZERZETT Lassú válasz Változékony Sok nagyon szelektív specificitás Hatásfoka javul a válasz során Van memória Átvihető Korlátozott, szabályozott Védi a saját szöveteket KÖZÖS VÉGREHAJTÓ FOLYAMATOK A PATOGÉNEK ELTÁVOLÍTÁSÁRA