A transzplantátum bevitele úgy, hogy a normál működés biztosítva legyen A gazdaszervezet (HOST) és a transzplantátum (GRAFT) egészségs működésének védelme A befogadó szervezet immunrendszerének gátlása annak megelőzésére, hogy a beültetett szövet (graft) ellen kialakuló immunválasz következtében kilökődési reakció induljon el  a recipiens immunfolyamatainak gátlása SZERV, SZÖVET, SEJT ÁTÜLTETÉS Beteg, kóros, károsodott vagy elhasznált szervek pótlása KÖVETELMÉNYEK

AUTOLÓG SZERV, SZÖVET VAGY SEJT TRANSZPLANTÁTUM Bőr, izom, őssejt, dendritikus sejt, porc VÉRÁTÖMLESZTÉS Csontvelő eredetű hematopoetikus őssejt (HSC) autograft isograft SZINGÉN ALLOGÉN Vese, cornea, máj, szív, tüdő Csontvelő eredetű hematopoetikus őssejt (HSC) allograft

A transzfúziós reakciót ellenanyagok közvetítik –A vörösvérsejtek nem fejeznek ki MHC-I és -II fehérjéket –Számuk lényegesen magasabb, mint a limfocitáké Az A, B, 0 antigeneket az erek endotél sejtjei is kifejezik (vaszkularizált szervek) Az endotél sejtek vércsoport antigénjeihez kötődő ellenanyagok aktiválják a komplement rendszert –III típusú túlérzékenységi reakció (hiperszenzitivitás) –Hiperakut rejekció – megfordíthatatlan, elkerülendő Anti – HLA ellenanyagok –Ismételt terhesség, vérátömlesztés, előzetes transzplantáció –Cross match: a recipiens szérumának vizsgálata a donor limfocitákkal Panel reaktív ellenanyag (PRA) – a pozitív reakció % Komplement aktiváció Áramlási citometria – érzékenyebb Szeparált T és B sejtek az MHC-I és MHC-II specifikus ellenanyagok vizsgálatára class II specific antibodies –Anti – MHC-I B és T limfocitákkal is reagál –Anti – MHC-II csak B-limfocitákkal reagál A VÉRCSOPORT ANTIGÉNEK ÉS A HLA-SPECIFIKUS ELLENANYAGOK A KOMPLEMENT AKTIVÁLÁS RÉVÉN HIPERAKUT KILÖKŐDÉSI REAKCIÓT VÁLTANAK KI

6 hónap A transzplantátum gyors kilökődése antigén-specifikus memória válasz eredménye A GRAFT KILÖKŐDÉS SPECIFIKUS IMMUNREAKCIÓ EREDMÉNYE Elsődleges kilökődés egér törzs 10 nap Másodlagos kilökődés egér törzs 3 nap - MEMÓRIA Elsődleges kilökődés egér törzs 10 nap Naív egér Limfocita transzfer immunizált egérből

SZERV, SZÖVET VAGY SEJT TRANSZPLANTÁCIÓ ALLOGÉN Szerv kilökődés Host versus graft HVG

AZ ALLO-REAKTÍV IMMUNVÁLASZ A TRANSZPLANTÁCIÓS ANTIGÉNEK ELLEN IRÁNYUL –A fő transzplantációs antigéneket a klasszikus MHC gének kódolják –A minor transzplantációs antigéneket bármely polimorf gén kódolhatja –A vércsoport antigének szövet specifikus transzplantációs antigének A T SEJTEK A SAJÁT MHC ALLOTÍPUSOK JELENLÉTÉBEN NEVELŐDNAK A NEM SAJÁT, IDEGEN MHC ALLOTÍPUSOKAT A T LIMFOCITÁK IDEGENKÉNT ISMERIK FEL A NEM KOMPATIBILIS SZÖVET KILÖKŐDÉSÉT ELSŐSORBAN A T SEJTES IMMUNVÁLASZ VÁLTJA KI AZ NK SEJTEK ÉS AZ ELLENANYAGOK ÁLTAL KÖZVETÍTETT EFFEKTOR FUNKCIÓK IS RÉSZT VESZNEK A KILÖKŐDÉSI REAKCIÓBAN TRANSZPLANTÁCIÓS IMMUNOLÓGIA

Donor Graft APC Recipiens T Recipiens T Donor peptid Recipiens peptid DIREKT PREZENTÁCIÓ Recipient Host APC Recipiens T Recipiens T Donor peptid INDIREKT PREZENTÁCIÓ A GRAFT EREDETŰ PEPTIDEK BEMUTATÁSA A RECIPIENS T SEJTJEI SZÁMÁRA A GRAFT EREDETŰ APC ELTÁVOLÍTÁSA CSÖKKENTI A KILÖKŐDÉSI REAKCIÓT Host Versus Graft reakció HVG Elhalt szöveti sejtek és oldott fehérjék felvétele (MHC)

RECIPIENS T SEJTEK AZ ALLOGRAFT ÉS A SAJÁT APC ÁLTAL BEMUTATOTT ANTIGÉNEK Idegen MHC + bármely peptid Idegen MHC + saját peptid Saját MHC + idegen peptid Saját MHC + idegen MHC-eredetű peptid AZ ALLOTÍPUS SPECIFIKUS IMMUNVÁLASZ MOLEKULÁRIS HÁTTERE A BEFOGADÓ SZERVEZET T SEJTJEINEK NAGY HÁNYADA AKTIVÁLÓDIK

HIPERAKUT KILÖKŐDÉS – első órák –Xenograft vagy AB0 inkompatibilis graft esetén –Természetes szénhidrát specifikus IgM ellenanyagok Galα1-3Gal a xenograft endothel sejtjein –Ellenanyagok, amelyek előzetes vérátömlesztés, terhesség vagy transzplantáció során képződtek – anti-MHC –Komplement és véralvadási rendszer –NK sejt – közvetítette IgG-függő ADCC –Nekrotikus szövet károsodás KORAI AKUT REAKCIÓ – 2 – 5 nap –A citotoxikus T limfociták előzetes szenzitizálódása esetén - memória –IgG-közcetítette ADCC –Nekrotikus szövet károsodás KÉSŐI ÉS KRÓNIKUS REAKCIÓ – 7 – 21 nap –Th1 – mediált sejtes immunválasz –Késői túlérzékenységi reakció - DTH Fibrozis Sima izomsejtek proliferációja Atherosclerosis –Citotoxikus T limfociták aktivációja A SZÖVET KILÖKŐDÉS MECHANIZMUSAI

Limfociták és plazma sejtek a vese tubulusok körül. Az immunszuppresszió (CSA) felfüggesztésekor léphet fel. AKUT KILÖKŐDÉS T limfociták a miokardiumban jelölt anti-CD3 ellenanyaggal festve. VESE TRANSZPLANTÁCIÓ SZÍV TRANSZPLANTÁCIÓ AZ ÁTÜLTETETT SZÖVET KILÖKŐDÉSÉT ELSŐSORBAN AZ MHC- SPECIFIKUS T LIMFOCITÁK KÖZVETÍTIK, DE A PLASMA SEJTEK IS JELEN VANNAK Plazma sejtek T sejtek

Intersticiális fibrózis és krónikus gyulladás. A vese artériák a krónikus vaszkuláris rejekció miatt megvastagodtak és fibrotikusak. Az akut kilökődéssel szemben nem kezelhető, hónapokkal, évekkel az átültetés után jelenik meg. KRÓNIKUS KILÖKŐDÉS Vese intersticiális fibrózis krónikus vaszkuláris kilökődést követően.

SZERV, SZÖVET VAGY SEJT TRANSZPLANTÁCIÓ ALLOGÉN Csontvelő Transplant rejection Host versus graft HVG Graft versus Host GVH GVHD Előkezelés Tumor terápia Deficiencia korrekció Cardiovasculáris betegségek

A recipiens immun rendszerét gátolják – γ-besugárzás, gyógyszeres –Nincs kilökődási reakció, HVG A donor csontvelői érett T limfocitái felismerik a befogadó szervezet szöveteit –Graft versus host reakció, GVH – minden szövet ellen –Akut autoimmun reakció, végzetes lehet –Az érett T limfociták eltávolítása megakadályozza a GVH reakciót –Methotrexate és cyclosporin A gátolja a GVHD –Az érett T limfociták eltávolítása kedvezőtlenül hat a graft megtapadására és gátolja a leukémia ellenes hatást valamint fokozza a kilökődési reakció elindulását A CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉS A TRANSZPLANTÁCIÓ KÜLÖNLEGES ESETE A donor hematopoietikus és immunrendszerét ültetik át a befogadó szervezetbe

CYCLOSPORIN A (CSA) ÉS TACROLIMUS (FK506) INAKTIV AKTIV Defoszforiláció NF-AT transzlokáció a sejtmagba Gén aktiváció Citokinek és aktivációs molekulák CSA és FK506 gátolja

A donor és recipiens HLA allotípusainak minél jobb egyezése meghatározza az átültetés sikerét –Csökkenti az allo-reakció intenzitását és csökken a HVG  –Csökkenti a GVH reakciót  –A tímuszban biztosítja a graft antigének bemutatását a graft eredetű APC közvetítésével – közös MHC –A befogadó tímusz epitél sejtjei pozitív szelekció révén graft eredetű T limfociták képződését teszik lehetővé. –A befogadó szervezet immun rendszerét a donor eredetű limfociták telepítik be A HEMATOPOETIKUS SEJTEK HIBÁIT CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉSSEL KORRIGÁLNI LEHET

Graft versus host reaction GVH Graft versus host disease – GVHD Krónikus és szisztémás A csontvelői érett T sejtek reagálnak a recipiens sejtjeivel A donor T sejtek eltávolítása megelőzi a GVHD A donor T sejtek eltávolítása növeli a kilökődési reakció előfordulását Ilyen probléma nem merül fel a SCID betegek korrekciós átültetésekor CSONTVELŐ ÁTÜLTETÉS Recipiens APC Graft-donor T Graft-donor T Recipiens peptid Graft versus Host reakció

TISSUE DEMAGE OF THE SKIN IN GVHD Microscopically, graft versus host disease is one of the best examples of a process called "apoptosis" or single cell necrosis. There is vacuolization and dissolution of epidermal cells along the basal layer, along with lymphocytes. At the arrow is a rounded pink apoptotic body.

X-SCID gyerek – Bubble Baby Steril környezet Nem gyakoribb a tumor képződés Fertőzésekkel szembeni érzékenyésg Terápis csontvelő transzplantációval Gén terápia 2000

CSONTVELŐ LYMPHOID ELŐALAK ADA BRUTON CVID TÍMUSZ PERIFÉRIÁS NYIROKSZERVEK X-SCID DiGeorge MHC II Hiper IgM IgA AZ ÖRÖKLÖTT IMMUNDEFICIENCIÁKBAN FELLÉPŐ GENETIKAI HIBÁK HELYE A LIMFOCITA DIFFERENCIÁLÓDÁSBAN

IL-7 IL-7 receptor alpha chain PI3K Src Stat Adapters STAM TranscriptionChromatin remodeling VDJ recombinaion Trophic Prolipherative Jak1 Jak3 * c-myc, cyclinD1 bcl-2 Pyk2 gamma-c * Cytokine and Growth Factor Rev. 10: 41-60, IL-7 RECEPTOR-MEDIATED SIGNALING