Artériás és vénás thromboemboliák Antithrombotikus kezelés Oláh Zsolt DEOEC II.sz. Belgyógyászati Klinika 2007.

Vascularis integritás Haemostasis 30 sec. 3-7 perc 5-10 perc 48-72 óra Vasoconstrictio Koaguláció Primer haemostasis Fibrinolysis Vascularis integritás

Thrombocytaaktiváció Thrombin Adrenalin ADP Kollagén TX PAF High-shear

Koagulációs cascade TF/VIIa XI X IXa + VIIIa Xa + Va II IIa (thrombin) Fibrin

A thrombosis gyakorisága (100 ezer lakosra, évente) (USA 1999) MVT 159 PE 139 Fatális PE 94 AMI 600 Fatális AMI 300 Cerebralis thrombosis 600 Fatális cerebralis thrombosis 396 Összes fatális thrombosis 790 Összes daganatos halálozás 222

Artériás és vénás thromboemboliák Artériás thromboembolia (ischaemiás stroke, AMI, perifériás érbetegség, stb.) Atherothrombosis Embolia: pitvarfibrillatio, atherosclerotikus plakk Pulmonális embolia: Forrás: a nagyvérkör vénás rendszere nagy vérkör kis vérkör nagy vérkör

Atherosclerosis - artériás thrombosis Endothel diszfunkció Monocyta és thrombocyta adhesio, lipidinsudatio => oxidált LDL Sejtes interakciók: simaizomsejtek, macrophagok, monocyták, T-lymphocyták, fibroblastok, habos sejtek, növekedési faktorok, IL, citokinek => atherosclerotikus plakk Plakkruptura => thrombosis

Az atherosclerosis folyamata Fibrotikus sapka Nekrotikus lipidmag Lumen Endothel károsodás és diszfunkció Normál érfal Habos sejtek Zsíros csík Atherosclerotikus, fibrosus plakk

Thrombosis és embolia Thrombosis Embolia

Artériás thrombosis – atherosclerosis rizikófaktorai Nem korrigálható: Életkor Nem Családi hajlam Korrigálható: Hyperlipidaemia (koleszterin, triglicerid, HDL, LDL) Dohányzás (a kivédhető halálozás 50 %-ért felelős) Hypertonia (Framingham-study) Diabetes mellitus (AMI 2x, alsó végtagi gangraena 100x) Obesitas (BMI) Metabolikus-X syndroma Fizikai aktivitás hiánya Fibrinogén Homocystein Oestrogenhatás hiánya (nők esetében)

Korrigálható faktorok befolyásolása Életmód Diéta, testsúly csökkentése Fizikai aktivitás Dohányzás elhagyása Gyógyszeres kezelés Statin, fibrát Béta-blokkoló, ACE-gátló Thrombocyta-aggregáció gátló

Vascularis integritás Haemostasis 30 sec. 3-7 perc 5-10 perc 48-72 óra Vasoconstrictio Koaguláció Primer haemostasis Fibrinolysis Aggregáció gátlók Antikoagulánsok Vascularis integritás

Thrombocyta aggregáció („antiplatelet szerek”) Antithrombotikumok Thrombocyta aggregáció gátlók („antiplatelet szerek”) Aspirin Thienopyridinek (ticlopidin, clopidogrel) GP IIb/IIIa receptor blokkolók Elsősorban az artériás oldalon hatásosak Antikoagulánsok Kumarin származékok (acenokumarol – Syncumar (warfarin – Marfarin) Heparin (UFH, LMWH) Hirudin Elsősorban a vénás oldalon hatásosak

Az Aspirin hatásmechanizmusa TXA2 (thrombocyta eredetű): vazokonstrikció, thrombocyta aggregáció. PGI2 (endothel eredetű): vazodilatáció, thrombocyta aggregáció gátlás.

Az aspirin hatásmechanizmusa A vérlemezkék TXA2 termelése túlnyomórészt COX-1 függő. Az endothelium prosztaciklin termelése nagyobbrészt COX-2-höz kötött. Ugyancsak COX-2 mediált a monocyták/makrofágok, synovium sejtek, chondrocyták, fibroblasztok prosztanoid képzése. A COX-1 érzékeny az aspirin kis dózisára (30-100 mg/die). A COX-2 gátlásához 100 x nagyobb dózisok szükségesek. Az aspirin COX-1 mediálta antithrombotikus hatása nem dózisfüggő. A gyomormucosa sejtjeinek COX-1 mediálta prosztaglandinszintézise dózisfüggő.

Az Aspirin klinikai alkalmazása Secunder preventio: MI, TIA, ischaemiás stroke, CABG után. (75-160 mg) Acut ischaemiás syndromák: AMI, ACS, acut ischaemiás stroke. (160-325 mg) Primer preventio: nagy CV rizikó esetén

Aspirin a primer preventióban

Nő Férfi Nem dohányzó Dohányzó Nem dohányzó Dohányzó

Thienopyridinek (ticlopidin, clopidogrel) A thrombocyták P2Y12 ADP receptorainak irreverzibilis inhibítorai => aggregáció gátló hatás Endothel CD40L-receptor gátlása => proinflammatorikus cytokinek, IL, TNF, TF. A májban alakulnak aktív metabolittá. A hatás kialakulásához idő kell, ahogy a hatás megszűnéséhez is (napok). Ticlopidine mellékhatásai: neutropenia, hypercholesterinaemia, TTP, thrombocytopenia. A clopidogrel lényegesen jobb mellékhatás profillal rendelkezik.

GP IIb/IIIa receptor blokkolók

Artériás és vénás thromboemboliák Artériás thromboembolia (ischaemiás stroke, AMI, perifériás érbetegség, stb.) Atherothrombosis Embolia: pitvarfibrillatio, atherosclerotikus plakk Pulmonális embolia: Forrás: a nagyvérkör vénás rendszere stroke kis vérkör nagy vérkör nagy vérkör

Vénás thromboembolia VTE: mélyvénathrombosis (MVT) + pulmonális embolia (PE) Éves előfordulási gyakorisága: 1/1000 80 év felett: 1/100 Férfi/nő arány: 1.2/1

PE diagnózisa és kezelése Pulmonalis embolia 100% első órát túléli 89% 1 órán belül meghal 11% PE diagnózisa és kezelése 26% Nincs diagnózis 63% Túlélés 44% Meghal 19% Túlélés 24% Meghal 2%

Thrombophilia Öröklött Szerzett AT defektus protein S defektus protein C defektus APC rezisztencia FII G20210A hyperhomocysteinaemia dysfibrinogenaemia sticky platelet szindróma Szerzett APS malignus betegségek nephrosis syndroma gyógyszerek myeloproliferatív betegségek, PNH terhesség (10x) immobilizáció, műtét obesitas súlyos szívelégtelenség

A familiáris thrombophiliák prevalenciája és a relatív thrombosisrizikó

VTE diagnózisa fizikális vizsgálat labor: D-dimer, LDH, GOT color-doppler vérgáz EKG echocardiographia mellkas rtg spirál CT MR-angiographia tüdőscintigraphia pulmonalis angiographia Mélyvéna thrombosis Pulmonalis embolia

Pulmonalis embolia tünetei dyspnoe, tachypnoe syncope cyanosis szegező mellkasi fájdalom köhögés haemoptoe palpitatio

VTE diagnózisa fizikális vizsgálat labor: D-dimer, LDH, GOT color-doppler vérgáz EKG echocardiographia mellkas rtg spirál CT MR-angiographia tüdőscintigraphia pulmonalis angiographia Mélyvéna thrombosis Pulmonalis embolia

Four-chamber view of the echocardiogram demonstrating marked dilation of the right atrium (RA) and right ventricle (RV). LA and LV indicate left atrium and left ventricle, respectively.

VTE diagnózisa fizikális vizsgálat labor: D-dimer, LDH, GOT color-doppler vérgáz EKG echocardiographia mellkas rtg spirál CT MR-angiographia tüdőscintigraphia pulmonalis angiographia Mélyvéna thrombosis Pulmonalis embolia

Computed tomography scan of the embolized mass to the right pulmonary artery (see arrow).

CT scan depicting a large thrombus (arrow) straddling the bifurcation of the main pulmonary artery ("saddle" embolus).

VTE diagnózisa fizikális vizsgálat labor: D-dimer, LDH, GOT color-doppler vérgáz EKG echocardiographia mellkas rtg spirál CT MR-angiographia tüdőscintigraphia pulmonalis angiographia Mélyvéna thrombosis Pulmonalis embolia

VTE diagnózisa fizikális vizsgálat labor: D-dimer, LDH, GOT color-doppler vérgáz EKG echocardiographia mellkas rtg spirál CT MR-angiographia tüdőscintigraphia pulmonalis angiographia Mélyvéna thrombosis Pulmonalis embolia

Vascularis integritás Haemostasis 30 sec. 3-7 perc 5-10 perc 48-72 óra Vasoconstrictio Koaguláció Primer haemostasis Fibrinolysis Aggregáció gátlók Antikoagulánsok Vascularis integritás

Thrombocyta aggregáció („antiplatelet szerek”) Antithrombotikumok Thrombocyta aggregáció gátlók („antiplatelet szerek”) Aspirin Thienopyridinek (ticlopidin, clopidogrel) GP IIb/IIIa receptor blokkolók Elsősorban az artériás oldalon hatásosak Antikoagulánsok Kumarin származékok (acenokumarol – Syncumar (warfarin – Marfarin) Heparin (UFH, LMWH) Hirudin Elsősorban a vénás oldalon hatásosak

A heparin készítmények hatásmechanizmusa

A kumarin származékok hatásmechanizmusa A K-vitamin függő alvadási faktorok (FII, FVII, FIX, FX) szintézisének gátlása:

VTE antikoaguláns therápia thrombolysis UFH, LMWH UFH, LMWH tartós LMWH Kumarin

VTE kezelése acut szakban intézeti elhelyezést igényel immobilizálni kell a beteget kompressziós harisnya, rugalmas pólya UFH vagy LMWH /Clexane (enoxaparin), Fraxiparine (nadroparin), Fragmin (dalteparin)/ alkalmazása az UFH rendszeres laboratóriumi monitorozást igényel, az LMWH-nál ez szükségtelen (rendszeres vérkép ellenőrzés viszont szükséges)

KUMARIN (SYNCUMAR, MARFARIN) => INR: 2-3 UFH LMWH 5-7 nap 1. nap 6. nap KUMARIN (SYNCUMAR, MARFARIN) => INR: 2-3 2. nap 6. nap 8.nap

VTE antikoaguláns therápia thrombolysis UFH, LMWH UFH, LMWH tartós LMWH Kumarin

VTE kezelése Speciális csoportok: tartós LMWH kezelés ajánlott terhesek malignus alapbetegség fokozott vérzésveszély (pl. ulcus ventriculi, duodeni) phlegmasia coerulea dolens haemodinamikai instabilitással járó PE tartós LMWH kezelés ajánlott thrombolysis

Az antikoagulans terápia szövődményei HEPARIN Vérzés Heparin indukálta thrombocytopenia ill. trombózis (HIT-HITT) Osteoporózis Transzamináz emelkedés Alopecia Hyperkaliaemia KUMARIN Vérzés Kumarin nekrózis Embryopathia

A pitvarfibrilláció antithrombotikus kezelése Gyakoriság: >60 év: 2-4%, >80 év: 10% Stroke rizikó: 1.3%-5.1%/év a kortól függően AFFIRM, RACE tanulmányok: az antikoaguláns kezelés fontossága K-vitamin antagonista kezelés 62-69 %-kal csökkentette a stroke rizikóját, az ASA 20-25%-kal. INR: 2-3, vagy ASA: 325 mg /nap

A stroke rizikófaktorai krónikus pitvarfibrillációban Stroke vagy TIA az anamnézisben Életkor Hypertonia Diabetes mellitus MI, angina az anamnézisben Bal kamrai diszfunkció Női nem Alkoholizmus

A pitvarfibrilláció antithrombotikus kezelése Rizikófaktor nélkül: 325 mg ASA Rizikófaktor jelenlétében: kumarin 65-75 év Nincs rizikófaktor: ASA vagy kumarin >75 év Minden esetben kumarin