A renális anémia és kezelése dr A renális anémia és kezelése dr. Bőke Mária FMC Dialízis Központ Vác Jávorszky Ödön Kórház XVIII.Pest Megyei Orvosnapok Budapest 2009.11.5-7.

A krónikus vesebetegség (CKD) meghatározása A CKD korai stádiumát a veseműködés funkcionális és/vagy morfológiai zavara jellemzi A CKD közepes fokú csökkenéséről van szó, ha a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) értéke legalább három hónapig - eGFR <60 mL/min/1.73m2 A CKD stádium beosztásának alapja a csökkenő GFR érték valamint a kialakult vesekárosodás mértéke Key message A basic introduction to CKD requires a clear statement of its definition. Note also the usage of eGFR This is used for consistency throughout the presentation. It is important that non-nephrologists become accustomed to the terminology as the CKD Network encourages the use of eGFR (and not serum creatinine, sCr) in practice to diagnose CKD. The following slides are devoted to explaining how CKD is staged by eGFR according to the NKF Kidney Disease Outcomes and Quality Initiative (K/DOQI) guidelines of 2002. For clarity, it may be important to note that the definition of CKD as eGFR <60 mL/min/1.73m2 for ≥3 months is applicable regardless of degree of kidney damage as it is assumed that at this level of eGFR, kidney function has halved. CKD can also be defined by a ≥3-month duration of kidney damage (pathologic abnormalities or markers of damage such as abnormalities in blood or urine tests or imaging studies). NKF K/DOQI Clinical Practice Guidelines 2002: Am J Kidney Dis 2002; 39 (2 Suppl 1): S17-S31 NKF K/DOQI Clinical Practice Guidelines 2002: Am J Kidney Dis 2002; 39 (2 Suppl 1): S17-S31

A krónikus vesebetegség eGFR szerinti stádium beosztása Leírás eGFR (mL/min/1.73m2) 1 Vesekárosodás* normális vagy emelkedett eGFR értékkel >90 2 Vesekárosodás enyhén csökkent eGFR 60-89 3 Közepesen súlyos vesekárosodás  eGFR 30-59 4 Súlyos vesekárosodás  eGFR 15-29 5 Veseelégtelenség <15 vagy dialízis Key message CKD progression has been defined in stages according to the progressive decline of eGFR. This is an important clarification as stages of CKD will be referred to throughout the presentation. * Az NKF meghatározása szerint vesekárosodás állapítható meg „patológiás eltérések vagy a vér-, vizelet-, illetve képalkotó vizsgálat során kimutatott, károsodásra utaló abnormalitások esetén” NKF K/DOQI Clinical Practice Guidelines 2002: Am J Kidney Dis 2002; 39 (2 Suppl 1): S17-S31 NKF K/DOQI Clinical Practice Guidelines 2002: Am J Kidney Dis 2002; 39 (2 Suppl 1): S17-S31

GFR, albuminuria és anémia 4+ Stádium 60 3. Stádium macroalbuminuria 45 2. Stádium Anémia prevalencia (%) 30 1. Stádium 15 microalbuminuria Key message Prevalence of anaemia increases among CKD patients not only with increasing CKD stage but also with increasing severity of diabetes. Data was obtained from an Australian study across three diabetes centres, analysing outpatients with type 2 diabetes. Anaemia was defined by WHO guidelines of Hb <13 g/dL in males and Hb <12 g/dL in females. The figure shows the prevalence of anaemia according to CKD stage and albuminuria. Data pooled from the three centres indicated that CKD stage was the strongest independent predictor of anaemia severity among patients with diabetes, with anaemia severity increasing exponentially with declining renal function. normoalbuminuria >90 60-90 30-60 <30 eGFR (mL/min/1.73m2) Thomas et al. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:1792-1797 Thomas et al. The burden of anaemia in type 2 diabetes and the role of nephropathy: a cross-sectional audit. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:1792-1979

Anémia idült veseelégtelenségben Definíció Hgb < 11.5 g/dl nő, prepub. gyerek < 13.0 g/dl ffi Renális anaemia – erythropoietin hiány ,a működő veseállomány csökkenése ha a GFR < 60 ml/min/1,73 m2 alatti és az anaemia hátterében egyéb ok kizárható. ( ev.B )

A vesebetegek anémiájának legfontosabb tényezői Uraemia Acidosis Vashiány Megrövidült vvt. élettartam Vérvesztés ( dializis, vérvételek, gasztroint.vérzés) Anyagcsere betegségek Hyperparathyreosis Alultápláltság Gyulladás EPO termelés kiesése

Erythropoietin hatásmechanizmusa Reticulocyta BFU-E CFU-E Erythroblast Erythropoietin hiányában Endogenous erythropoietin functions (in conjunction with numerous cytokines) by stimulating erythrocyte formation from erythroid progenitor cells.1 Erythropoietin acts on the later stages of the process, primarily on the colony-forming unit-erythroid (CFU-E) cell. These cells are induced to proliferate and mature through the normoblast stage into reticulocytes and mature erythrocytes. In the absence of erythropoietin, CFU-E cells undergo apoptosis. Erythropoietin acts within the bone marrow to inhibit this apoptosis, thus allowing erythroid progenitor cells to mature into red blood cells. 1. Fisher JW. Erythropoietin: physiology and pharmacology update. Exp Biol Med 2003; 228: 1–14. Apoptosis Vörösvértestek BFU-E: Burst-Forming Unit-Erythroid CFU-E: Colony-Forming Unit-Erythroid Fisher. Exp Biol Med 2003; 228: 1–14

Erythropoiesis feed-back szabályozása Vörös csontvelő Keringő vvt-k VVT-k Vese O2 Erythropoietin functions as part of a complex feedback loop between the bone marrow and the kidney, and is important in regulating the rate of red blood cell production. An optimal red cell mass is maintained via a ‘balance’ between circulating levels of oxygen and erythropoietin. Under hypoxic conditions, transcription factors such as hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) trigger the upregulation of erythropoietin synthesis. The increased production of erythropoietin increases the synthesis of red blood cells.1 1. Erslev AJ, Beutler E. Production and destruction of erythrocytes. In: Williams Hematology, Fifth edition. Eds: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ. New York: McGraw-Hill, 1995: 425–441. Erythropoietin HIF-1/pVHL rendszer RBCs: Red Blood Cells HIF-1: Hypoxia-Inducible Factor-1 pVHL: Von Hippel-Lindau protein Erslev & Beutler. Williams Hematology (fifth edition) 1995; 425–41

Az anémia fokozza a mortalitási rizikót 4 3.5 3 2.5 Mortalitás RR 2 1.5 1 Add in CHF and the RR increases to 7.3 0.5 DM A CKD DM / A DM / CKD DM / CKD / A Collins Adv Stud Med 2003.

Anémia és mortalitás összefüggése súlyos CHF betegekben Az anémia a CHF mortalitás független rizikó faktora (1) 1 egységnyi Hb csökkenés 13%-kal növeli a CHF összmortalitását 12 mg/dl Hb érték alatt (2) 1. Horwich TB et al. JACC 2002;39:1780-1786. 2. ECC 2005 Hotline session

Az összmortalítás és a kardiovaszkuláris betegségek kockázata emelkedett Kimenetel Események %-os megoszlása eGFR <60 mL/min/1.73m2 eGFR ≥60 CV események 10.1 5.3 Stroke 7.5 2.8 Összmortalitás 23.0 8.1 Összesen 30.1 13.2 Key message CKD patients have a higher risk for poor outcomes compared to those with normal eGFR. Data was accumulated from four community-based longitudinal cohort studies carried out in the USA between 1987 and 1993: Atherosclerosis Risk in Communities Study, the Cardiovascular Health Study (CHS), the Framingham Heart Study (FHS) and the Framingham Offspring Study (Offspring). Analyses from 22,634 patients were included with a mean follow-up time of 99 months. CV events refers to myocardial infarction or fatal coronary heart disease. n = 1,664 n = 20,970 Weiner et al. J Am Soc Nephrol 2004; 15:1307-1315 Weiner et al., Chronic kidney disease as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality: a pooled analysis of community-based studies J Am Soc Nephrol 2004; 15:1307-1315

Renális anémia a túlélés meghatározó faktora Az anémia a CKD-hez és CHF-hez szinergista módon társuló mortalitási rizikó tényező 50 40 30 Kétéves mortalitás (%) 20 Key message The high mortality associated with CKD is worsened by its progression factors CHF and CKD anaemia. Mortality becomes even higher when complications are combined. 10 CKD CKD + anémia CKD + CHF CKD + CHF + anémia Collins. Adv studies in Med 2003

Renális anémia kezelése - javul a veseműködés Kidney Int. 2004 Aug;66(2):753-60. Comment in: Kidney Int. 2005 Feb;67(2):779; author reply 779-80. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal function: a randomized controlled trial. Gouva C, Nikolopoulos P, Ioannidis JP, Siamopoulos KC. Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, University of Ioannina School of Medicine, Ioannina, Greece. BACKGROUND: Erythropoietin is known to improve outcomes in patients with anemia from chronic renal disease. However, there is uncertainty about the optimal timing of initiation of erythropoietin treatment in predialysis patients with non-severe anemia. METHODS: We conducted a randomized controlled trial of early versus deferred initiation of erythropoietin in nondiabetic predialysis patients with serum creatinine 2 to 6 mg/dL and hemoglobin 9 to 11.6 g/dL. The early treatment arm was immediately started on 50 U/kg/wk of erythropoietin alpha with appropriate titration aiming for hemoglobin of > or =13 g/dL. The deferred treatment arm would start erythropoietin only when hemoglobin decreased to <9 g/dL. The primary end point was a composite of doubling of creatinine, renal replacement, or death. RESULTS: Eighty-eight patients were randomized (early treatment N= 45, deferred treatment N= 43) and followed for a median of 22.5 months. During follow-up, 13 versus 23 patients reached the primary end point in the two arms, respectively (log-rank P= 0.0078). The relative hazard for reaching an end point was 0.42 (P= 0.012). Adjusting for baseline serum creatinine, the adjusted relative hazard was 0.37 (P= 0.004), while the risk increased 2.23-fold (P < 0.001) per 1 mg/dL higher creatinine at baseline. The benefit was similar regardless of the baseline hemoglobin and proteinuria. No patients had any severe adverse events. CONCLUSION: Early initiation of erythropoietin in predialysis patients with non-severe anemia significantly slows the progression of renal disease and delays the initiation of renal replacement therapy. Publication Types: Clinical Trial Randomized Controlled Trial PMID: 15253730 [PubMed - indexed for MEDLINE] Hb-szint változása EPO kezelés hatására Scr-szint változása EPO kezelés hatására P = 0,0004 Gouva C et al. Kidney Int 2005;67:779

EPO kezelés indikációja EPO adása indokolt a KVE minden stádiumában, valamint minden vesepótló kezelési modalitás esetén, ha a Hgb koncentráció konzekvensen 11 g/dl (Htk <0,33) alatt van.

A renalis anaemia kezelésének target értékei target Hgb > 11 g/dl Htk > 33 %  kezelt populáció átlag Hgb 12-12,5 g/dl (ev.B) legyen Hgb: 14 g/dl felett nem javasolt ! ↑ 85%

Vasháztartás javasolt paraméterei Új beteg Kezelt beteg TSAT > 20 %, 30-40 % Ferritin > 100 mcg/l, 200-400 mcg/l Hipokróm vvt. aránya < 10 %, < 2,5 % Retikulocita Hgb tartalom > 29 pg/sejt, > 32 pg/sejt

A kezelés során az optimális Hgb szintet egyénileg kell meghatározni Cardiovascularis betegek Hgb: 11,0-12,0 g/dl (ev.A) Diabetes mellitus (perifériás érbetegséggel) Hgb: maximum 12,0 g/dl (ev.C) Krónikus hypoxiával járó tüdőbetegségek Hgb: nagyobb célértékek Homozigóta sarlósejtes anaemia Hgb: 7,0-9,0 g/dl

Speciális EPO kezelési indikációk súlyos ISZB, COPD, ha Hgb < 12 g/dl ha a GFR 60 – 90 ml/min / 1,73 m2, EPO szint mérés után Diabeteses nephropathiában 70 - 80 ml/min/1,73 m2 GFR mellett már jelentkezhet renális anaemia !

A renális anémia adjuváns kezelése E vitamin C-vitamin B12 / folsav Carnitin A per os folsav-pótlásnak az idős, alultáplált dializált betegeknél van kiemelt jelentősége !

Renális anémia kezelése: Humán erythropoietin Glycoprotein, 165 aminosav, 4 szénhidrát lánc+4-14sziálsavmaradék 30400 Dalton molekula tömeg Normális vérszintje 10-30 mU/ml, hypoxia vagy anémia esetén 100-1000-szeresre nő 90%-ban a vese peritubuláris interstitiális fibroblastjaiban termelődik (10% májban) Termelődését fokozza pO2csökkenés-szöveti hypoxia Csontvelői erythroid progenitor receptoraihoz kötődve sejtek vvt-vé alakulását segíti (proliferáció, differentáció) Gátolja a RAS-ban és a lépben neocytolysist Termelését feed-back mechanizmus szabályozza

Humán recombináns erythropoietin Humán gén izolálás 1983. Klinikai alkalmazás:1985 90-es években már alkalmazzuk az epoetin alfa és beta készítményeket 2001-darbepoetin alfa hosszabb felezési idő-2 hetente alkalmazható CERA /continuus erytropoetin receptor aktivátor 136 óra felezési idő havi 1x EPO+IgG Fc receptor-fuziós protein inhalációs formában –állatkisérleti stadium Erytropoesist stimuláló készitmények Haematid-EPO receptorhoz kötődik-

Humán recombináns erythropoietin EPREX (eritropoietin-alfa) IV ARANESP (alfa-darbepoetin) sc.iv NEO-RECORMON erytropoetin beta sc.iv MIRCERA-metoxy polyethylene glycol-epoetin beta-sc.iv RETACRIT epoetin zeta EPO kezelés indikációja-nephrológus szakorvos feladata Nephrológiai szakrendelés-Dialízis központ Minden alkalommal egyéni elbírálás

Kardio-renális anémia szindróma A háziorvos szempontjából Elhízás GFR < 60 ml/min/1,73m2 + anémia Hb <12 mg/dl 2-es típusú DM Nefrológus 40% Diabéteszes nefropátia Mind az 1 mind a 2T DM esetén a beteg élete során a DNP kialakulásának valószínüsége 40% (Gross JL et al. Diab Care 2005;28_176-188) A DNP betegekben gyakrabban és korábban alakul ki renális anémia , és ez általában súlyosabb fokú, mint az azonos mértékben csökkent vesefunkciójú átlag populációban. 60 alatti GFR esetén az anémia előfordulása exponenciálisan emelkedik a diab betegek között, 15-30 as GFR értéknél (súlyos veseműködési zavar) akár a 40%-ot is elérheti. (Thomas MC Diab Care 2003_26) Vesepótló kezelést igényló DNP-és betegekben a CHF prevalenciája 48% (Nagy Judit: OH 9. szám) Az EPO kezelés nemcsak az anémia kezelésének gyógyszere, hanem ezen túlmenően a gyógyszer additiv hatásaival kiegészülve képes a CHF CKI okozta MB és MT csökkentésére. 48% 40% GFR 15-30 ml/min/1,73m2 Krónikus szívelégtelenség Renális anémia ERITROPOETIN

Összefoglalás Az anémia – a hypertonia mellett - az egyik legjelentősebb rizikótényező az idült vesebetegség különböző stádiumaiban jelentkező progresszív balkamra hypertrophiában és a dializáltak cardiovascularis mortalitásában. A cardiovascularis károsodás már az idült vesebetegség korai stádiumaiban megkezdődik. Az idült veseelégtelenségben szenvedő betegek magas halálozásában 50 % körüli a cardiovasculáris betegség előfordulása

Összefoglalás Az anémia a krónikus szívbetegség önálló rizikófaktora Az anémia korrekciója EPO-val javítja a balkamra funkciót, az életminőséget, a terhelhetőséget és csökkenti a hospitalizációk számát Az anémia részleges korrekciója javítja a dializáltak túlélését, de nem normalizálja a szívelváltozásokat Az anémia kezelése már a predialízis stádiumban indokolt

Köszönöm a figyelmet