Gyógyszerkészítmények formálása - Laboratóriumi beszámoló - TABLETTÁZÁS Készítette: BSc 2. csoport Hudecz Diána Kiss Nóra Zsuzsa Komlós Albert Dániel Kovács Rita Németh János Ősze Márton

A tabletta Préseléssel előállított, egy vagy több hatóanyag egyszeri adagját tartalmazó, bevételre szánt szilárd gyógyszerforma A gyógyszerkészítmények >70%-a

Követelmények egyöntetű és tetszetős külalak, tömeg egyenletessége, hatóanyag-tartalom egyenletessége, vizes közegben való szétesés, hatóanyag megfelelő ütemű leadása, hatóanyag tisztasága, illetve stabilitása, mechanikai ellenálló képesség (szilárdság, kopási veszteség), segédanyagok ártalmatlansága mechanikai erő hatására rövid idő alatt koherens (szilárd) rendszerré alakuljon

Tablettázhatóság feltétele Adagolhatóság (gördülékenység – folyási képesség) a préselési üreget egyenletesen töltse ki Mérés: kifolyási idő, rézsűszög Préselhetőség (szilárdíthatóság) nyomás hatására szilárd testté álljon össze Kis súrlódás préselés közben a matrica fal mellet könnyen elcsúszik Kis tapadás préselés során nem tapad rá a bélyegzők felületére Mérés: préselő berendezéssel

Préselés elasztikus deformáció plasztikus deformáció fragmentáció préselés előtt préselés alatt préselés után A gyakorlatban vegyes plasztikus-elasztikus és fragmentálódó (töredező) sajátságú anyagok fordulnak elő.

A préselési erők időbeli lefutása A tablettázandó anyag irreverzibilis plasztikus deformációja miatt a préserő-idő görbe aszimmetrikus. Relatív elaszticitás : RE = (1 - A3/ A1)*100

A préselés energiaviszonyai

Tablettázás fröccsöntéssel Különbség a hagyományos fröccsöntéstől: Nem nyomással, hanem hővel teszik plasztikussá az anyagot (nincs morfológiai változás) Alkalmazás: szabályozott hatóanyag leadású tabletták légfegyverrel szervezetbe juttatható implantátumok biokompatibilis rögzítő szegecsek előállítása

Mag-héj fröccsöntés Ballaszt behelyezés A héj fröccsöntése Ballaszt eltávolítás + Mag fröccsöntése Szerszámnyitás, tabletta kitolás A kész tabletta

Laborgyakorlat C-vitamin filmtabletta mag és C-vitamin tartalmú pezsgőtabletta préselési gyakorlata Eltérő kötőanyag tartalom és eltérő préselési paraméterek (présnyomás)

Mérés - elővizsgálatok - Homogenizátum előállítása Térfogattömeg mérés (laza és tömör) Nedvességtartalom Porkifolyás (kúpszög)

Mérés - préselés - Préselés elvégzése Különböző összetételű, eltérő kötőanyag tartalmú homogenizátumok Eltérő formájú présszerszám Eltérő présnyomás A kapott eredmények összehasonlítása

Mérés - utóvizsgálatok - Gyógyszerforma szempontjából legjelentősebb tulajdonságok Főbb méretek Egyedi és átlagtömeg Szétesési idő Törési szilárdság Kopási veszteség Kioldódás

Tablettázhatóságot befolyásoló jellemzők Anyagi sajátságok (képlékenység, rugalmasság) Kis súrlódás (matrica fala mellett elcsússzon) Kis tapadás (ne ragadjon a bélyegzőre) Kristály szerkezet (polimorfia, habitus) Szemcseméret Préselhetőség - minél kisebb, annál jobb Adagolhatóság – préselési üreget egyenletesen töltse ki

Tabletták minőségét befolyásoló jellemzők Összetétel - segédanyagok (töltőanyag, kötőanyag, szétesést javító anyag, lubrikáns, csúsztató anyag) Homogenizátum jellemzői (szemcseméret-eloszlás, gördülékenység, halmazsűrűség, tömöríthetőség, nedvességtartalom) Préselési erő Présszerszám

C-vitamin filmtabletta mag A tabletta préselési gyakorlatának menete A kétféle présszerszámmal készített tabletta

1. Megszitált anyagok bemérése Az egyenletes szemcseméret eloszlás biztosítása miatt a szitálás elengedhetetlen Komponensek és szitaméretek Hatóanyag: aszkorbinsav 100% 0,800 mm Töltőanyag: dikálcium foszfát, vízmentes anhidrát Töltőanyag: mikrokristályos cellulóz 0,800 mm Kötőanyag (PVP): Plasdone K29/32 Lubrikáns: Mg-sztearát 0,315 mm

2. Előhomogenizátum készítése A Mg-sztearát kivételével a komponensek összekeverése (Mg-sztearát hidrofób) 10 perc, Erweka AR401 keverő (diffúziós keverő)

3. Préskész homogenizátum elkészítése Előhomogenizátum + Lubrikáns (Mg-sztearát) 2 perc, Erweka AR401 keverő (Mert különben tablettázhatatlanná válna a homogenizátum)

4. Porvizsgálat A tabletták minőségét befolyásolják a homogenizátum jellemzői: Gördülékenység: Kifolyási sebességgel és anyagkúp rézsűszögével jellemezhető → súrlódás, tapadás Mértük: átfolyt térfogat és tömeg, átfolyási idő, kúpszög Mérési körülmények a gyógyszerkönyvben szigorúan definiálva [Pharma Test PTG]

Porvizsgálat – gördülékenység folyt.   6% PVP PVP nélkül Átfolyási idő 20,3s 21,6s Kúpszög 32,1° 33,5° Átfolyt tf 82,4ml 86,6ml Átfolyt tömeg 71,8g 76,9g Sűrűség 0,872g/ml 0,887g/ml Kúpszög 25-30° excellent 31-35° good 36-40° fair 41-45° passable 46-55° poor 56-65° very poor > 66° very, very poor

Rázatás = általában 1250 vagy 2500 leütés (gyógyszerkönyv) - Halmazsűrűség, tömöríthetőség: Laza és tömör térfogattömeggel jellemezhető Mértük: V0 térfogatú anyag tömegét (m), majd rázatás után az új térfogatát (Vf) Rázatás = általában 1250 vagy 2500 leütés (gyógyszerkönyv) [Pharma Test PT-TD] → Carr’s index, Hausner arány

Porkifolyás – Térfogattömeg folyt. Hausner arány = Egyszerű, gyors módszer a porkifolyás karakterisztikájának jellemzésére (sűrűség, méret, alak, felület, nedvesség tartalom, kohézióképesség indirekt mérése is egyben, hiszen ezek minde befolyásolják a kompresszibilitást) Kompresszibilitási index = 100 x   6% PVP PVP nélkül Laza tf tömeg 0,775g/ml 0,8006g/ml Tömör tf tömeg 0,901g/ml 0,9419g/ml

- Nedvességtartalom - túl nagy: hozzáragad a présgéphez, instabilitást okoz, könnyen megromlik - túl kicsi: levegőt megköti, nem szilárd → lemezesedés, kalaposodás Van optimális nedvességtartalom (minden tablettánál más) [Mettler PM 100+LP16]

5. Tabletta préselése Berendezés: Ronchi körforgós présgép 19,5x8,0 mm-es oblong alakú szerszámmal Ronchi körforgós présgép 17,0x8,0 mm-es ovális alakú szerszámmal

- Présnyomás: 10-15 kN 20-25 kN Mindkét szerszámmal elvégeztük a mérést mindkét présnyomással. Az egyik szerszámon kötőanyag nélküli homogenizátumot is vizsgáltunk. Az így készített tabletták utóvizsgálatainak eredményei alapján választható ki a legmegfelelőbb módszer.

Préselési adatok kiértékelése Adatsorokból felvett görbék: Alsó és felső bélyegzőre ható erő az eltelt idő függvényében Az alsó bélyegzőre ható erő a felső bélyegzőre ható erő függvényében Az alsó és felső bélyegzőre ható erő a felső bélyegző elmozdulásának függvényében Kinyomási erő az idő függvényében

Préselési görbék Ffbmax Fabmax R 1680,55 1638,81 0,975163 Ffbmax 617,68 625,92 - Ffbmax Fabmax R 646,91 644,54 0,996336

Préselési görbék Fmar Fsztat Fdin Kezdet 5,2 8,12 Vég 4,6 1 Fmar 5,27 10,07 Vég 4,64 1 Fmar Fsztat Fdin Kezdet 3,82 6,62 Vég 2,2 4,74

6. Gyógyszerforma vizsgálatok A tabletták elkészítése után a gyógyszerkönyvnek megfelelően ellenőrizzük a tabletták fizikai paramétereit: Méretek: használt eszköz: tolómérő Egyedi és átlagtömeg: 20-20 tabletta tömegét megmérjük, átlagot, szórást, minimumot, maximumot számolunk. Átlagtömegtől való eltérés: - megadottnál értéknél jobban max 2 tabletta - megadott érték kétszeresénél jobban egy tabletta sem [Mettler AG14]

- Szétesési idő: Préselési beállításonként 6-6 tabletta szétesési idejét mértük. (a készülékbe helyezett tablettának a kosár alján levő szitán való áthullási ideje) Folyadék: víz Készülék: Pharma Test PTZ Körülmények gyógyszerkönyvben (méret, hőmérséklet, fel-le mozgató egység sebessége,

- Törési szilárdság: préselési beállításonként 10-10 tabletta töréséhez szükséges erőt mérjük Fontos az azonos orientáció (osztásjel, felirat, forma) Két törőfej szembe mérések közt törmelék eltávolítása Készülék: Pharma Test PTB 301

- Kopási veszteség: Kopás = ütődés és mechanikai koptatás hatására bekövetkező felületi károsodás, széttöredeződés Préselési beállításonként 20-20 db tabletta kopási veszteségét mérjük. (100 fordulat utáni tömegvesztesége) Paraméterek gyógyszerkönyvben (átmérő, mélység, fordulat, anyag, belső terelőlapát rádiusza, Max 1 % megengedett Erweka 300 fordulaton

Kötőanyag nélkül, eltérő szerszámmal Mérésünk eredményei   Kötőanyag nélkül 6% PVP kötőanyaggal Kötőanyag nélkül, eltérő szerszámmal tömör térfogattömeg 0,9419 g/ml 0,901 g/ml présnyomás 13 kN 22-24 kN ~20 kN ~20kN átlagtömeg 1152,59 mg 1149,82 mg 1163,15 mg szétesési idő 15 s 44 s 40 s 210 s 25 s törési szilárdság 143 N 208 N 175 N 213 N 223 N kopási veszteség 1,10% 0,43% 0,47% 0,23% 1%

Kioldódás vizsgálat Viszonyok Mérőkészülék: RWECA-DT6R Termosztát: 37°C Keverő fordulatszáma: 150 1/perc Desztillált víz térfogata: 900 cm3 = 0,9dm3 Harmadik előállítás: Vivapur 12 + 0,5 % magnézium-sztearát + 10 % nátrium-klorid; 500 N préserő Negyedik előállítás: Vivapur 12 + 0,5 % magnézium-sztearát + 10 % nátrium-klorid; 1700 N préserő

Vizsgálat eredménye 1. lombik 2. lombik Negyedik előállítás Harmadik előállítás idő (s) konc. (g/dm3) 60 0,0042 10 0,0054 90 0,0072 20 0,015 120 0,0178 40 0,0262 150 0,0294 0,0285 180 0,0332 0,0314 210 0,0342 0,0333 240 0,0352 0,0343 270 0,0361 0,0347 300 0,0371 0,0353 330 0,0376 360 0,0381 420

Pezsgőtabletta A tabletta préselési gyakorlatának menete → pezsgési idö, kisebb törési szilárdság

Megszitált anyagok bemérése Előhomogenizátum elkészítése Nutrasweet (Aspartam) 0,8mm Acesulfam-kálium 0,8mm Cloudifier 76740-71 0,32mm Aszkorbinsav 0,8mm Citrom aroma 0,32mm Na-karbonát monohidrát 0,8mm Polietilén glikol 0,32mm Préskész homogenizátum (előhomogenizátum + ) Na-hidrogénkarbonát 0,8mm Neosorb P 30/60 (Szorbit) 0,8mm Citromsav DC F20 0,8mm 4. Porvizsgálat, préselés, gyógyszerforma vizsg.

Köszönjük a figyelmet!