PARENTERÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK GYÁRTÁSÁNAK KORSZERŰ SZEMPONTJAI

A parenterális gyógyszerkészítmények injekció, infúzió, vagy implantáció útján az emberi vagy állati testbe juttatásra szánt, steril készítmények A parenterális készítmények csoportosítása: injekciók, infúziók, koncentrátumok injekciók, infúziók készítéséhez, porok injekciók, és infúziók készítéséhez, implantátumok. Felhasználásuk előnyei: Igen kedvező biohasznosulás Eszméletvesztés esetén is alkalmazható gyógyszerformák Teljes értékű parenterális táplálás megvalósítása Citosztatikus additivek ex tempore készítése Védőoltások alkalmazása Bakteriális, virális és gombás megbetegedések hatékony kezelésének formája A szervezet homeosztázisának helyreállítása

Parenterális készítmények sajátosságai Speciális követelmények sterilitás pirogén mentesség Alkalmazott segédanyagok oldószerek izotonizáló szerek pH korrigensek oldékonyságot növelők mikrobiológia stabilizátorok inert gázok antioxidánsok felületaktív anyagok viszkozitás növelők

Bakteriális endotoxin vizsgálatok Pirogén vizsgálatok Biológiai módszer Egészséges Váltivarú Legalább 3kg Max.5ml/ttkg a vizsgálandó oldat Fülvénába Rektális hőmérés Bakteriális endotoxin vizsgálatok A módszer: gél-koagulációs módszer határérték-vizsgálat B módszer: gél-koagulációs módszer: félkvantitatív vizsgálat C módszer: turbidimetriás kinetikus módszer D módszer: kromogén kinetikus E módszer: kromogén végpont módszer F módszer: turbidimetriás végpont módszer

LIMULUS POLYPHEMUS Nyílt keringési rendszere van. Az immun rendszere az egyetlen vérsejtjéből, az amöbocitából áll. (érdekesség, hogy kék vére van: haemocianin (réz van a vas helyett)) Az amöbocita oblong alakú, amely granulákban tartalmazza a koagulogént. Lefejik a vért. Ez csak az amöbocitákat és a szérumot tartalmazza. Centrifugálják, az amöbociták alulra kerülnek. Leöntik a tetejéről a szérumot, sóoldattal átmossák az amöbocitákat. Összegyűjtik és BET vizzel addig mossák, míg megduzzadnak és kipukkadnak (lizálnak). Megtisztítják a sejtmaradványoktól és fagyasztva szárítva hozzák forgalomba

Néhány készítmény maximális dózisa és endotoxin küszöbértéke Név Dózis Endotoxin limit (EU/mg, ml) Injekciónak való víz (WFI) --- 0,25 Humán szérum albumin 10,00 ml 0,50 Amphotericin B injekció 1,00 mg 5,00 Atropin szulfát 0,09 mg 55,60 Kálcium klorid 25,00 mg 0,20 Chlorpromazin HCl 0,72 mg 6,90 Dexamethason acetát szuszp. 0,23 mg 21,74 Dextróz <5% Digitoxin injekció 0,045 mg 111,00 Digoxin injekció 0,025 mg 200,00 Dopamin HCl 0,30 mg 16,67 Ephedrin szulfát injekció 3,00 mg 1,70 Név Dózis Endotoxin limit (EU/mg, ml) Gentamicin szulfát 3,00 mg 1,70 Fruktóz 10,00 ml 0,50 Hydrocortison acetát 1,07 mg 4,67 Lidocain HCl injekció 4,50 mg 1,10 Phenobarbitál Na inj. 20,00 mg 0,30 Morphin szulfát 0,29 mg 17,00 Neomycin szulfát 3,80 mg 1,30 Procain HCl 8,60 mg 0,60 Ringer Injekció Tetracyclin HCl 10,00 mg Vancomycin HCl 15,00 mg 0,33

Sterilezési módszerek és körülmények Sterilezés gőzzel (autoklávozás) Bacillus stearothermophilus Sterilezés száraz hővel Bacillus subtilis Sugársterilezés Bacillus pumilus Gázsterilezés Sterilezés szűréssel Pseudomonas diminuta

Sterilitás vizsgálatok Sterility Assurance Level (SAL érték) 1. Mikrobiológiai módszer 2. Parametrikus felszabadítás Lehetőleg a végső tartályban sterilezzünk,(egyébként baktériumszűrés, aszeptikus gyártás alkalmazható) a sterilitásvizsgálat helyett a hatóság engedélyezheti a paraméteres, a gyártási dokumentáció adatain alapuló felszabadítást. EOQ: A paraméteres felszabadítás a felszabadításnak egy olyan rendszere, amely kellő biztosítékát adja annak, hogy a termék megfelel az előírt minőségnek azon információk alapján, melyeket a gyártási folyamat során gyűjtöttünk, illetve teljesültek a specifikus GMP követelmények is.

Parametrikus felszabadítás Előnyök A sterilitási teszthez felhasznált minta megtakarítása (pl. 20 db/klávciklus) Gyártási ciklusidő, a készletek csökkentése (a sterilitási teszt időtartama ált. két hét) A vizsgálati költség eliminálása, beleértve a teszthez szükséges kitet, egyéb anyagokat és a munkaerő árát is. AZONBAN Amennyiben a hatóság megadta a PF jogát, a későbbiekben nincs arra lehetőség, hogy egy gyártási probléma esetén, egy ismételten elrendelt sterilitási vizsgálat alapján döntsünk a termék felszabadíthatóságáról!!!!

Sterilitás biztosítási rendszer Kockázati besorolás

Kockázat elemzés sematikus ábrája

Biotechnológia A biotechnológia általánosságban a mikroorganizmusok növényi, valamint állati részek hasznosítható anyagok termelésére való alkalmazását foglalja magába. Gyógyszerészeti biotechnológia a gyógyszerészet területén felhasználható alapanyagok biotechnológiai úton való előállítását jelenti. A gyógyszeranyagok gyártására felhasználható gazdaszervezetek: Prokarióta Escherichia coli Eukarióta élesztő Kínai hörcsög petefészek (Chinese Hamster Ovary, CHO) Biotechnológiai úton előállított fehérjék: Hematopoetikus növekedési faktorok Interferonok, interleukinek Izulinok Növekedési hormonok Rekombináns koagulációs faktorok, trombolitikus ágensek Monoklonális antitestek Fehérjék tulajdonságai: Elsődleges szerkezet kapcsolódó aminosavak sorrendje Másodlagos szerkezet α-hélix, β-redő struktúra Harmadlagos szerkezet másodlagos szerkezeti elemek kombinációja

Biotechnológiai gyógyszerek Injekciók, gyártásuk igen körülményes Kíméletes technológia (hő, fény, pH, kevertetés, rázás) Sterilitás biztosítása szűréssel Pirogén mentesség Primer csomagolóanyagok kompatibilitása Raktározási körülmények A kismolekuláktól való különbségük nagy molekulatömeg heterogenitás immunogenitás kockázata karakterizálásuk analitikai módszerekkel nehéz

A fehérjék bomlása Deamináció Oxidáció Aggregáció Az aggregáció lehetséges útvonalai

Liofilezés ahol, ahol, N = Avogadro-féle szám Λszubl = szublimációs hő M = a szublimálandó anyag molekulatömege (víznél 18) pszubl = a szublimációs nyomás ahol, Λszubl = szublimációs hő

Liofilezés

Megtöltött és összeszerelt Megtöltött és összeszerelt Fecskendők I. Megtöltött és összeszerelt Preject Mono Megtöltött és összeszerelt Preject Duo DUPHAR-féle fecskendő

Fecskendők II. Vetter-féle kétkamrás fecskendő

Izolátortechnika Termelősor

Dekontaminálás H2O2-al Szárítás A relatív nedvességtartalom csökkentése 20% alá H2O2 koncentráció beállítása H2O2 injektálása a kívánt értékre Szanitálás / dekontaminálás A H2O2-vel telített levegő cirkuláltatása Kilevegőztetés A H2O2 koncentráció csökkentése a citalytic converteren keresztül Friss levegővel való átszellőztetés

Anyag ki/beadások izolátorba Steril, pirogén mentesített üvegek Pl. alagúton keresztül folyamatosan beadása a töltés ütemében Termék Zárt sterilezett csővezetéken keresztül Dugók, kupakok betétek beadására Steril anyagbeadó (RTP) Mintavéte „Off line” vizsgálatok Petri Dish Monitorozáshoz szükséges anyagok Szerszámok Javításhoz szükséges anyagok Sterilezett gépalkatrészek Másik kiszerelési forma

Izolátor további előnyei Nincs szükség steril ruhára LF alatt csak kesztyűvel lehet benyúlni CNC -be tehető, így akár természetes fénybe is helyezhető a berendezés Hatékony és megbízható, megismételhető tisztítási eljárások építhetők be Integritás elvégezhető működés előtt és után Tf ≤ 0,25%