A SZELEKTIVITÁS SZEREPE ÉS KÉMIAI VONATKOZÁSAI A GYÓGYSZERHATÁSBAN Miért jó a szelektív gyógyszer? Takácsné dr. Novák Krisztina egyetemi tanár Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészi Kémiai Intézet Gyógyszerész továbbképzés 2011. október 15.

A gyógyszerész szerepe A gyógyszerész legyen a gyógyszer szakértője. A gyógyszerész legyen a gyógyszeres terápia szakértője.  biomedicinális ismeretek felértékelődése  képzés válasza az orvos-biológiai tárgyak oktatásának erősítése  kémiai alapok fontossága

 szelektív gyógyszerhatás (farmakológiai fogalom)  kémiai megközelítése, annak egzakt értelmezését, megértését teszi lehetővé (gyógyszerészi kémia tárgyköre)  a tantárgyi elkülönítés csak a graduális képzésben indokolt  a posztgraduális képzésben komplex gyógyszerészeti ismeretekre (alkalmazható tudásra) van igény

Gyógyszerek hatása  szerkezet függő célmolekulához való kötődésen keresztül befolyásol (serkent vagy gátol) valamilyen működést célmolekulák: receptorok enzimek transzportfehérjék nukleinsavak a kötődés nagyfokú szelektivitása jellemző  szerkezettől független nincs specifikus kötődés bio-makromolekulán kémiai vagy fizikai kölcsönhatás jön létre (pl. antacidok, antikoagulánsok,...)

A kötődés lépései: 1. megközelítés (elektrosztatikus vonzás, ionizáltsági állapot) 2. irányba állás (konformációváltozás, flexibilitás) 3. deszolvatáció 4. kölcsönhatások létrejötte -d +d - +

A kötődés következménye:  a célmolekula konformációváltozása  és az ezáltal kiváltott biológiai válasz receptoron: • ioncsatorna nyitás/zárás • jeltovábbítás enzimen: aktivitás gátlása transzporter-fehérjén: működés gátlása nukleinsavon: működés gátlása

A kötődés feltételei:  termodinamikai  kinetikai  szerkezeti szerkezeti feltételek: • szterikus komplementaritás • méret (a ligandumnak el kell férnie a kötőhelyen) • konformáció/flexibilitás (ki kell töltse az aktív helyet) • kiralitás • elektronos komplementaritás • ionizáció, töltéseloszlás • poláris/apoláris csoportok (elektronsűrűség)

Kötődési energia (kcal/mol A kötődésben résztvevő kölcsönhatások: Típus Példa Kötődési energia (kcal/mol Ionos 10 H-híd 1-7 Ion-dipól Dipól-dipól Hidrofób Van derWaals 0,5-1 „stacking” 1

Receptorok fajtái: metabotróp ionotróp enzim funkcióval bíró intracelluláris GTP cGMP protein tirozil foszfatázok tirozin / szerin-treonin kinázok guanilát ciklázok G-fehérje effektor Effektor: enzim (adenilát cikláz, ciklikus foszfodiészteráz, foszfolipáz-C) vagy ioncsatorna = ligandum kationok vagy anionok kiáramlása / beáramlása sejtmag DNS Mn+, X-

Acetilkolin kötődése a kolinerg receptorokhoz Nikotinos receptor Muszkarinos receptor 1 2 3 4 5 6 7 NH2 COOH a-d d b a-e - 20 Å

Nikotinos receptor Muszkarinos receptor + Br - agonista nikotin muszkarin + Az Ach aktív konformációja + transz gauche

Kompetitív antagonisták: ugyanazon kötőhelyet foglalják el a receptoron, mint az agonisták, de nem okoznak konformációváltozást • affinitásuk van a receptorhoz • intrinsic aktivitásuk nincs oka: az agonisták kötődési pontjain kívül egy, ún. „addicionális” kötőhelyen is kapcsolódnak (ez leggyakrabban aromás-aromás kölcsönhatás) → nem okoznak a receptoron konformációváltozást

Specifitás vs szelektivitás Specifikus gyógyszer: ha egyetlen receptorfajtán fejti ki hatását Szelektív gyógyszer: ha két (vagy több) receptorhoz is kötődik, de eltérő affinitással de: szelektív gyógyszer nem jelent feltétlenül szelektív hatást, mert egy receptor több élettani hatásért is felelős lehet

A szelektív gyógyszer előnye:  a molekulák nem vagy kisebb hányadban kötődnek más receptorokhoz • célzottabb és intenzívebb hatás • általában kisebb dózis • kevesebb mellékhatás A szelektív gyógyszer hátránya:  kifejlesztése sokkal nehezebb feladat • nagyobb innovációt igényel • drágább

Szelektív β2-receptor agonisták Példa (1) Szelektív β2-receptor agonisták (brochodilátorok)

noradrenalin izoprenalin nem szelektív (α, β) részleges szelektívitás (β >α) terbutalin β2-szelektívitás

szerv receptorok agonista hatás szív β1 kontraktilitás nő frekvencia nő tüdő β2 vazodilatáció (bronchustágítás)

Példák a β2-agonistákra szalbutamol BUVENTOL, ECOSAL, VENTOLIN ... klenbuterol SPIROPENT szalmeterol SEREVENT Kémiailag mi a közös? • feniletil-amin szerkezet (e nélkül nem lenne adrenerg aktivitás) • N-en térkitöltő oldallánc ( ez növeli a β receptorok iránti affinitást) • aromás gyűrű szubsztituensei (β2 affinitást befolyásolja) • általában nem katechol-amin szerkezet • nagy szerkezeti variábilitás • OH, NH2, Cl, NHCHO, CH2OH szubsztituensek 3 és 5; 3,4,5 helyzetben

β-receptor antagonisták Példa (2) β-receptor antagonisták antiaritmiás antianginás antihipertenzív

Ar: R: i-propil, i-butil nem szelektív szerek: β1 és β2 receptorokon is hatnak kardioszelektív szerek: β1 szelektív hatás

kontraktilitás csökken szerv (receptorok) agonista hatás antagonista hatás szív (β1) kontraktilitás nő frekvencia nő kontraktilitás csökken frekvencia csökken tüdő (β2) vazodilatáció (bronchustágítás) vazokonstrikció ! (bronchusok görcse)

Kardioszelektív szerek Nem szelektív szerek oxprenolol propranolol pindolol bopindolol penbutolol … Kardioszelektív szerek atenolol metoprolol betaxolol bizoprolol eszmolol … Pl. Pl.

Kalcium-csatorna gátlók: (L-típusú Ca-csatornán hatnak) Példa (3) A szelektivitás oka lehet szövetspecifitás is azaz ugyanazon a receptoron hatnak de előfordulási helytől függően Kalcium-csatorna gátlók: (L-típusú Ca-csatornán hatnak) • verapamil • diltiazem • DHP (dipinek) nifedipin nizoldipin nitrendipin amlodipin szelektív kötőhelyek a receptoron nincs érszelektivitás, közvetlen szívhatások antiaritmiás, antihipertenzív felhasználás érszelektivitás antianginás, antihipertenzív felhasználás

Ca2+-csatorna receptor kötőhelyei DHP kötőhely diltiazem kötőhely NH2 COOH verapamil kötőhely

Nemszteroid gyulladáscsökkentők Példa (4) A szelektivitás alapja lehet szelektív enzimgátlás Nemszteroid gyulladáscsökkentők hatás alapja: COX enzim gátlásával a prosztanoidok szintézisének gátlása COX enzim: 3 izoforma ismert: COX-1, COX-2, COX-3 COX-1: általános előfordulású (gyomor, vese, érfal, ...) protektív szerepű (GI mucosa, vese homeostasis, ...) COX-2: gyulladt szövet sejtjeiben fordul elő gyulladásos faktorok indukálják termelődését szerepét kimutatták gyulladás, tüdőrák, vastagbélrák, Alzheimer kór kialakulásában is Szerkezetük hasonló: 60% homológia szelektivitás szempontjából különbségek

Szerkezeti különbség a COX-1 és COX-2 izo-enzimekben PHE 503 ILE 434 és 523 HIS 513 LEU 503 VAL 434 és 523 ARG 513

Celekoxib kötődése a COX-2 enzimhez Kurumbail et al.: Nature, 384, 644-648 (1996)

COX-1, COX-2 gátlók COX-2 gátlók

kedvezőbb mellékhatás-profil (?) nem szelektív szerek szelektív szerek gátlás: COX-1 ≥ COX-2 COX-2 > COX-1 5-50x pl. szalicilátok etodolák indometacin meloxikám diklofenák nimesulid profének specifikus szerek csak COX-2 gátlás pl. celekoxib valdekoxib rofekoxib kedvezőbb mellékhatás-profil (?)

Összefoglalás a szelektív gyógyszerek általában előnyösebbek kedvezőbb mellékhatás-profil (vannak kivételek) a szelektív gyógyszerhatás hátterében specifikus kémiai kölcsönhatások állnak, amelyek a molekuláris biológia, biokémia, számítási kémia, stb. fejlődésével egyre jobban megismerhetők  ezáltal a szelektív szerek fejlesztése lehetővé válik