Hyperlipoproteinaemiak Somogyi Anikó dr. 2010.04.30

A téma indoklása IGAZOLTÁK: A szérum koleszterin koncentráció és az isémiás szívbetegség az isémiás cerebro-vaszkuláris megbetegedések (főként a karotisz rendszer arteroszklerózisa következtében), összefüggését illetve a koleszterin szint csökkentés morbiditást és mortalitást mérséklő hatását valamint az ateroszklerózis regresszióját korszerű követéses vizsgálatok. A koszorúér betegség mellett Az LDL-cholesterin és a lipoprotein(a) [Lp(a)], valamint az ateroszklerózis közötti összefüggést

A plazma lipoproteinek összetevői - Lipidek :koleszterin, koleszterin-észter, trigliceridek és foszfolipidek - Protein komponens: az apolipoproteinek (apoproteinek) szállítófunkció, receptor-kötő, receptor-aktiváló, receptor-gátló, enzimatikus tevékenység

Plazma lipidek Humán plazma lipidek: Trigliceridek Foszfolipidek Koleszterin- koleszterinészterek Hosszú szénláncú zsírsavak észterei – és a lipoproteinek lipid alkotóelemét képezik. A zsírsavak a májban szintetizálódnak.

A lipoproteinek fehérje komponesei Chylomicron VLDL LDL HDL ApoA-I 66 ApoA-II 20 ApoB 5-20 37 97 Apo C-I 15 3 ApoCII 7 Apo CIII 40-50 40 2 4 ApoE 13 1

A WHO klasszifikáció Típus Pl. koleszterin LDL koleszterin triglicerid Lipoprotein eltérés I chy IIa LDL többlet IIb VLDL-LDL többlet III Chyl remnant és IDL többlet IV ? VLDL többlet V Chy és VLDL

Lipoproteinek általános szerkezete Gömb alakú, nagy molekulasúlyú részecskék - elektronmikroszkóppal láthatók (kivéve: sok tg) Középen mag: nonpolár lipidek- hidrofób (tg és koleszterin észter) Kívül: poláris köpeny, amfoter (foszfolipid és koleszterin+ apolipoprotein) A vérben levő, vízben oldhatatlan lipidek fehérjéhez kapcsolódva találhatók a keringésben Szabadzsírsav: albuminhoz Kol+tg+foszfolipid: apolipoproteinekhez Elektroforetikus sebsségük és denzitásuk alapján 4 csoport HDL

Chylomicron és a lipoproteinek általában Koleszterin észter foszfolipid Domináns lipid: tg fehérje Apo: B48 triglicerid Szabad koleszterin Polipeptidek (Apoprotein) Posztprandiális hyperlipémia: összefügg az éhomi tg szinttel és a lpl. aktivitásával

A nagy lipoprotein complexek összetevői Komplex Forrás Densitás (g/ml) Protein % TGa % PLb % CEc % Cd % FFAe % Chylomicron Bél <0.95 1-2 85-88 8 3 1 VLDL Máj 0.95-1.006 7-10 50-55 18-20 12-15 8-10 IDL 1.006-1.019 10-12 25-30 25-27 32-35 LDL 1.019-1.063 20-22 10-15 20-28 37-48 *HDL2 Bél, máj (chylomicronok és VLDL-k) 1.063-1.125 33-35 5-15 32-43 20-30 5-10 *HDL3 bél, máj (chylomicronok és VLDL-ek) 1.125-1.21 55-57 3-13 26-46 15-30 2-6 6 Albumin-FFA Zsírszövet >1.281 99 100 aTriacylglycerol, bPhospholipid, cCholesterin ester, dSzabad cholesterin, eSzabad Zsírsav *HDL2 és HDL3 a születő HDL-ből

Vizsgálati módszerek - klasszifikáció Ultracentrifuga Elektroforézis Klinikai gyakorlat: összkoleszterin, tg, LDL, HDL, ( apo A, B) Gyári kittek Friedewald formula: LDL-koleszterin = Összkoleszterin - TG/2,2/ (mmol/l) ----------------------------------------------------- HDL-koleszterin The Fredrickson classification of hyperlipidemia describes six characteristic patterns of changes in the individual lipid moieties. HDL is not considered in this classification system. This is not a diagnostic classification and does not distinguish between primary and secondary hyperlipidemias or accurately predict risk of future coronary heart disease events. 12 órás éhezés után, csak vizet ihat, alkohol: 24 órával a vizsgálat előtt

Lipid transzport zavara Felgyorsult szintézis - Zavart lebontás A hyperlipoproteinaemia következménye: arteriosclerosis Pancreatitis Primer-szekunder Primer: egy gén defektus Domináns-recesszív Multifaktoriális Komplex örökletes tényezők+ környezeti faktorok Szekunder: más betegséghez társuló

A lipoproteinek anyagcseréje 1. Exogén lipoprotein anyagcsere: a felszívódó zsírok szállítása, elosztása, lebontása 2. Endogén lipoprotein anyagcsere: a szervezetben szintetizálódó zsírok forgalma, felhasználása,

Exogén lipoprotein anyagcsere út (chylomicronok, chylomicron remnantok) Szerepük: energiadonorok és szubsztrátként kerülnek felhasználásra. bél triglicerid máj Exogén lipoprotein rendszer (chylomicronok, chylomicron remnantok) Chylomicronok: trigliceridet tartalmaznak+ bélhámsejtekből : apoprotein B 48-at, A-I-et és A-II-t. HDL (high density lipoprotein) molekulákról: apoprotein E-t és C-ket (C-I, C-II és C-III) Ezt követően az endothel sejtek felszínén elhelyezkedő lipoprotein lipáz apoprotein C-II aktivátor segítségével hidrolizálja a chylomicronok triglyceridjét. Szerepük: energiadonorok és szubsztrátként kerülnek felhasználásra. Chylomicron maradékmolekulák (remnantok) keletkeznek. Az apoprotein E receptorok segítségével felveszik és lebontják: mértékben a májsejtek, illetve a perifériás sejtek

A lipoproteinek anyagcseréje 1. Exogén lipoprotein anyagcsere: a felszívódó zsírok szállítása, elosztása, lebontása 2. Endogén lipoprotein anyagcsere: a szervezetben szintetizálódó zsírok forgalma, felhasználása,

Endogén lipoprotein anyagcsere út (LDL, VLDL, IDL) VLDL-IDL-LDL út a perifériás szövetek lipidekkel történő ellátása HDL : perifériás szövetekből szállítja a lipideket a máj felé

Very low density lipoprotein (VLDL) és intermedier density lipoprotein (IDL) Kiindulási molekula: VLDL (very low density lipoprotein), májsejtekben képződik és triglyceridben gazdag. Fő fehérje: apoprotein B-100. A lipoprotein lipáz lebontja ill. a májsejtek B, E receptorain keresztül a májsejtekbe is felvételre kerülhet. A VLDL maradékmolekulák (chylomicron remnantok, intermedier density lipoprotein /IDL/) koleszterin-észterben gazdag, triglyceridben szegényebb részecskék. - részben az apoprotein E receptor által mediált úton a májban kerülnek felvételre(50%) - részben LDL-é alakulnak (50%). Ez az arány feltehetően genetikusan determinált. The dietary intake of both fat and carbohydrate, in excess of the needs of the body, leads to their conversion into triacylglycerols in the liver. These triacylglycerols are packaged into VLDLs and released into the circulation for delivery to the various tissues (primarily muscle and adipose tissue) for storage or production of energy through oxidation. VLDLs are, therefore, the molecules formed to transport endogenously derived triacylglycerols to extra-hepatic tissues. In addition to triacylglycerols, VLDLs contain some cholesterol and cholesteryl esters and the apoproteins, apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III and apoE. Like nascent chylomicrons, newly released VLDLs acquire apoCs and apoE from circulating HDLs. The fatty acid portion of VLDLs is released to adipose tissue and muscle in the same way as for chylomicrons, through the action of lipoprotein lipase. The action of lipoprotein lipase coupled to a loss of certain apoproteins (the apoCs) converts VLDLs to intermediate density lipoproteins (IDLs), also termed VLDL remnants. The apoCs are transferred to HDLs. The predominant remaining proteins are apoB-100 and apoE. Further loss of triacylglycerols converts IDLs to LDLs. VLDL are formed in the liver by the combination of cholesterol, triglycerides formed from circulating fatty acids, and apolipoprotein. This lipoprotein particle is smaller than a chylomicron, and contains less triglyceride but more cholesterol (10-15% of a person's total cholesterol). As the VLDL circulates in the blood, triglycerides are deposited and the particle gets smaller, eventually becoming a low-density lipoprotein (LDL). Serum from a person with a large amount of VLDL will be cloudy.

Low Density Lipoprotein (LDL) Az LDL (low density lipoprotein) a szervezet fő koleszterin-észter donorjának tekinthető. 50% koleszterin-észtert tartalmaz. Fő apoproteinje a VLDL-ből származó apoprotein B-100, egyéb apoproteinek csak nyomokban találhatók. A szteroid hormonok szintéziséhez koleszterin-észtert szállít Hozzájárul a májsejtek epesav termeléséhez The cellular requirement for cholesterol as a membrane component is satisfied in one of two ways: either it is synthesized de novo within the cell, or it is supplied from extra-cellular sources, namely, chylomicrons and LDLs. As indicated above, the dietary cholesterol that goes into chylomicrons is supplied to the liver by the interaction of chylomicron remnants with the remnant receptor. In addition, cholesterol synthesized by the liver can be transported to extra-hepatic tissues if packaged in VLDLs. In the circulation VLDLs are converted to LDLs through the action of lipoprotein lipase. LDLs are the primary plasma carriers of cholesterol for delivery to all tissues. The exclusive apolipoprotein of LDLs is apoB-100. LDLs are taken up by cells via LDL receptor-mediated endocytosis, as described above for IDL uptake. The uptake of LDLs occurs predominantly in liver (75%), adrenals and adipose tissue. As with IDLs, the interaction of LDLs with LDL receptors requires the presence of apoB-100. The endocytosed membrane vesicles (endosomes) fuse with lysosomes, in which the apoproteins are degraded and the cholesterol esters are hydrolyzed to yield free cholesterol. The cholesterol is then incorporated into the plasma membranes as necessary. Excess intracellular cholesterol is re-esterified by acyl-CoA-cholesterol acyltransferase (ACAT), for intracellular storage. The activity of ACAT is enhanced by the presence of intracellular cholesterol. Insulin and tri-iodothyronine (T3) increase the binding of LDLs to liver cells, whereas glucocorticoids (e.g., dexamethasone) have the opposite effect. The precise mechanism for these effects is unclear but may be mediated through the regulation of apoB degradation. The effects of insulin and T3 on hepatic LDL binding may explain the hypercholesterolemia and increased risk of athersclerosis that have been shown to be associated with uncontrolled diabetes or hypothyroidism. An abnormal form of LDL, identified as lipoprotein-X (Lp-X), predominates in the circulation of patients suffering from lecithin-cholesterol acyl transferase (LCAT, see HDL discussion for LCAT function) deficiency or cholestatic liver disease. In both cases there is an elevation in the level of circulating free cholesterol and phospholipids.

High Density Lipoproteins, HDLs Védőfaktor - koleszterinben és foszfolipidben gazdag. Fő apoproteinjei: apoprotein A-I apoprotein A-II A perifériás szövetek felől a májba, illetve a többi lipoprotein felé szállítja a koleszterint (reverz koleszterin transzport). A HDL és az apoprotein A-I a májban, illetve a vesékben katabolizálódik, részben ismeretlen mechanizmus útján. HDLs are synthesized de novo in the liver and small intestine, as primarily protein-rich disc-shaped particles. These newly formed HDLs are nearly devoid of any cholesterol and cholesteryl esters. The primary apoproteins of HDLs are apoA-I, apoC-I, apoC-II and apoE. In fact, a major function of HDLs is to act as circulating stores of apoC-I, apoC-II and apoE. HDLs are converted into spherical lipoprotein particles through the accumulation of cholesteryl esters. This accumulation converts nascent HDLs to HDL2 and HDL3. Any free cholesterol present in chylomicron remnants and VLDL remnants (IDLs) can be esterified through the action of the HDL-associated enzyme, lecithin:cholesterol acyltransferase, LCAT. LCAT is synthesized in the liver and so named because it transfers a fatty acid from the C-2 position of lecithin to the C-3-OH of cholesterol, generating a cholesteryl ester and lysolecithin. The activity of LCAT requires interaction with apoA-I, which is found on the surface of HDLs. Cholesterol-rich HDLs return to the liver, where they are endocytosed. Hepatic uptake of HDLs, or reverse cholesterol transport, may be mediated through an HDL-specific apoA-I receptor or through lipid-lipid interactions. Macrophages also take up HDLs through apoA-I receptor interaction. HDLs can then acquire cholesterol and apoE from the macrophages; cholesterol-enriched HDLs are then secreted from the macrophages. The added apoE in these HDLs leads to an increase in their uptake and catabolism by the liver. HDLs also acquire cholesterol by extracting it from cell surface membranes. This process has the effect of lowering the level of intracellular cholesterol, since the cholesterol stored within cells as cholesteryl esters will be mobilized to replace the cholesterol removed from the plasma membrane. The cholesterol esters of HDLs can also be transferred to VLDLs and LDLs through the action of the HDL-associated enzyme, cholesterol ester transfer protein (CETP). This has the added effect of allowing the excess cellular cholesterol to be returned to the liver through the LDL-receptor pathway as well as the HDL-receptor pathway. HDL is often called "good" cholesterol. HDL removes excess cholesterol from tissues and vessel walls and carries it to the liver, where it is removed from the blood and discarded. The amount of HDL in a person's blood is inversely related to his or her risk of cardiovascular disease. The lower the HDL level, the greater the risk; the higher the level, the lower the risk. The smallest lipoprotein, it contains 20-30% of a person's total cholesterol and can be separated into two major subclasses.

Lipid anyagcsere a sejten belül - LDL receptorok LDL receptor- apoprotein B-100 komplex - internalizálódik. A lizoszomákban alkotórészeire bontódik le. A felszabaduló szabad koleszterin a sejt koleszterin raktárát növeli. A szabad koleszterin raktár : részben gátolja a koleszterin szintézis kulcsenzimét a HMG - CoA reduktázt, részben fokozza az acil-CoA : koleszterin-acil-transzferáz (ACAT) enzim aktivitását. befolyásolja az LDL-receptort kódoló génszakasz (19-es kromoszóma) transzszkripcióját és ezáltal csökkenti az expresszálódott LDL-receptorok számát. Minden sejtmagot tartalmazó sejt képes koleszterint szintetizálni, azonban a sejtek jórészt LDL felvételével jutnak koleszterin szükségletükhöz. LDLs are the principal plasma carriers of cholesterol delivering cholesterol from the liver (via hepatic synthesis of VLDLs) to peripheral tissues, primarily the adrenals and adipose tissue. LDLs also return cholesterol to the liver. The cellular uptake of cholesterol from LDLs occurs following the interaction of LDLs with the LDL receptor (also called the apoB-100/apoE receptor). The sole apoprotein present in LDLs is apoB-100, which is required for interaction with the LDL receptor. The LDL receptor is a polypeptide of 839 amino acids that spans the plasma membrane. An extracellular domain is responsible for apoB-100/apoE binding. The intracellular domain is responsible for the clustering of LDL receptors into regions of the plasma membrane termed coated pits. Once LDL binds the receptor, the complexes are rapidly internalized (endocytosed). ATP-dependent proton pumps lower the pH in the endosomes, which results in dissociation of the LDL from the receptor. The portion of the endosomal membranes harboring the receptor are then recycled to the plasma membrane and the LDL-containing endosomes fuse with lysosomes. Acid hydrolases of the lysosomes degrade the apoproteins and release free fatty acids and cholesterol. As indicated above, the free cholesterol is either incorporated into plasma membranes or esterified (by ACAT) and stored within the cell. The level of intracellular cholesterol is regulated through cholesterol-induced suppression of LDL receptor synthesis and cholesterol-induced inhibition of cholesterol synthesis. The increased level of intracellular cholesterol that results from LDL uptake has the additional effect of activating ACAT, thereby allowing the storage of excess cholesterol within cells. However, the effect of cholesterol-induced suppression of LDL receptor synthesis is a decrease in the rate at which LDLs and IDLs are removed from the serum. This can lead to excess circulating levels of cholesterol and cholesteryl esters when the dietary intake of fat and cholesterol exceeds the needs of the body. The excess cholesterol tends to be deposited in the skin, tendons and (more gravely) within the arteries, leading to atherosclerosis.

A koleszterin és a HDL-koleszterin szint osztályozása Szérum koleszterin szint Osztályozás <5.2 mmol/l a kívánt szint 5.2-6.2 mmol/l határeset-mérsékelten emelkedett >6.2 mmol/l emelkedett szint HDL-koleszterin <0.9 mmol/l alacsony HDL-koleszterin szint Az eddigi vizsgálatok alapján az Ezetrol (ezetimib) a vékonybél kefeszegélyében elhelyezkedő fehérjét gátolja, így akadályozva meg szelektíven csak a koleszterin transzportját az enterocytákba. Így az intestinális koleszterin jelentős része végül kiürül a tápcsatornából. Fontos, hogy ez a mechanizmus teljesen eltér az epesavkötő gyanták hatásától, ahol a nem szelektív felszívódás gátlás révén számos gasztro-intesztinális mellékhatásra lehet számítani. A koleszterin intesztinális felszívódásának szelektív gátlásával csökken a máj felé áramló koleszterin mennyiség, mely szekunder módon növeli a hepatocyták felszíni LDL receptor számát, melynek hatásaként csökken a plazma koleszterin tartalma.

Klasszifikáció Fenotipus Lipoprotein Koleszterin Tg Előfordulási Donald S. Fredrickson 1946-2001 Fenotipus Lipoprotein Koleszterin Tg Előfordulási Osztály gyakoriság fenotipus Chylomicron Normal The Fredrickson classification of hyperlipidemia describes six characteristic patterns of changes in the individual lipid moieties. HDL is not considered in this classification system. This is not a diagnostic classification and does not distinguish between primary and secondary hyperlipidemias or accurately predict risk of future coronary heart disease events. vagy

Ma: genetikai felosztás Donald S. Fredrickson 1946-2001 Fenotipus Hyperlipoproteinaemiak klasszifikációja: Fenotipus Chol Tg Chy VLDL IDL LDL Genetikai ok I + +++ ++ alacsony LpL hiány, ApoC-II hiány IIa normális Familiáris hyperchol IIb Normális vagy + Familiáris kombinált hyperlipemia III Familiáris III típusú hyperlipemia IV Familiáris kombinált HPL Familiáris hypertg. V Familiáris hypertg Ma: genetikai felosztás

Primer hiperlipoproteinémiák A szérum koleszterin és triglicerid szint mérése során egyik vagy mindkettő emelkedett szintjével találkozhatunk. Az eltérések jó része genetikai alapon alakul ki és amennyiben az ismert szekunder okokat ki lehet zárni, primaer hiperlipoproteinémiáknak tekinthetők.

típusú hyperlipoproteinaemia (Genetikai alapon történő elneve-zése primer hiperchilo-mikronémia, vagy hiperchilo-mikro-némia szindróma) A chylomicronok felszaporodása jellemzi extrém magas (akár 100 mmol/l-ig terjedő) triglicerid szint A szérum koleszterin szint általában 6 mmol/l alatt marad. A betegség lényege a lipoprotein lipáz hiánya vagy aktivitásának hiánya, apoC II deficit vagy apoC III túlsúly. Klinikailag visszatérő pancreatitisek, hepatosple-nome-galia, eruptív xanthomák, lipémiás savó jellemzik. A betegség nem vezet ateroszklerózishoz és gyógyszeres terápia nem áll rendelkezésre. Diéta: a teljes kalóriabevitel 5-15%-a csak a bevitt zsír aránya. Közepes szénláncú zsírsavak (direkt felszívódásra kerülnek a portális rendszeren keresztül).

II. a típus Emelkedett szérum koleszterin szint mellett normális triglicerid szint jellemzi, változó HDL-koleszterin szint mellett. Familiáris hiperkoleszterinémia esetei járnak. a homozigóták 20 éves koruk előtt, a férfi hete-rozigóták 40 éves kor előtt miokardiális infark-tusban szenvednek, de a karotiszok és a végtagartériák korai ateroszklerózisa is megfigyelhető. LDL-receptorok csökkent száma, aktivitása, vagy homozygotákban Poligenikus hiperkoleszterinémia (ez az esetek többsége), -nem mutatható ki receptorhiba, a koleszterin emelkedés kismértékű, de változatlanul rizikóhelyzetet hoz létre. Xanthomák. illetve xanthelasmák Terápiájában a statinok állnak első helyen.

II. b típus Genetikai nomenklatúra szerint familiáris kevert típusú hiperlipoproteinémia A koleszterin és a triglicerid szint, fokozott kardiovaszkuláris rizikóval jár. A koleszterint szállító apoprotein-B 100 fokozott termelődése jellemzi A családtagok különböző fenotípusú hiperliporpoteinémiában (II. a, II. b vagy IV.) szenvednek. Az éhomi triglicerid tartalomtól függően a +4 °C-on tartott szérum lipémiás lehet. Terápia: fibrátok-statinok

III. típus A betegség lényege a remnant molekulák (chylomicron és VLDL remnantok, IDL) felvételének zavara a májban (familiáris dizbetalipo-proteinémia). E molekulák receptorokhoz való kötődésében az apolipoprotein E (apo E) jelentős szerepet játszik. Gyakran szekunder. A remnantokban a koleszterin és triglicerid aránya közel 1:1, a beteg teljes szérum koleszterin és triglicerid aránya is megközelítheti ezt (szűrővizsgálatok) Klinikum: tenyéren megfigyelhető sárgás, csíkos jelenség, a xanthoma striatum palmare. Diagnosztikája:a genetikai módszerek (az E 2/2 allél genetikai módszerekkel történő kimutatása) . Terápiájában kisdózisú fibrátszármazékok

IV típus Eruptiv xanthoma Familiáris vagy sporadikus hipertrigliceridémia genetikai formájában fordul elő. Lényege a VLDL szint emelkedése, következményes szérum triglicerid szint emelkedéssel. . A magas triglicerid szint a 24 órára, +4 °C-ra helyezett szérum turbiditását, „lipémiáját” vonja maga után. Ritkán pankreatitisz Az alacsony HDL-koleszterin szinttel járó esetek az isémiás szívbetegség fokozott rizikóját hordozzák. Terápiája: zsír-és egyes esetekben szénhidrátszegény diéta, elsősorban a fibrátok

V. típus (familiáris hipertrigliceridémia chilo-mikronémiával ) magas triglicerid szint (akár 50 mmol/l) és változó‚ mértékű emelkedett koleszterin szint Az ebben a típusban jelentkező hipertrigliceridémia két okból jön létre: - Egyrészt a chilomikronok lebontási zavara, ( lipoprotein lipáz elégtelensége) - másrészt fokozott a VLDL termelődés Szekunder tényezők (alkoholfogyasztás, diabetes) A betegek széruma +4 °C-on, 24 órán keresztül tartva turbiditást mutat Diéta-fibrátok

Secundaer hyperlipoproteinaemiák Hormonális hatások Anyagcserezavarok Vesebetegségek Obstruktív májbetegség Mérgek Iatrogén károsodások Egyéb okok

Hormonális hatások Terhesség VLDL, LDL és HDL emelkedés, főként az oestrogen szint emelkedés következtében. A terhesség fokozza a hypertrigliceridaemiat LPL hiány esetében. Szülés után normalizálódik. Exogén nemi hormonok Nők:Fogamzás gátlás – hormonpótlás Oestrogén: lipolizist csökkenti, VLDL szintézist fokozza Tesztoszteron analógok: hepatikus lipáz aktivitását fokozzák Anabolikus szteroidok: csökkentik a HDL szintet Hypothyreosis IIa, IIb hyperlipoproteinaemia jellemző, de ritkán ( a beteg E 2/2 típusú apoprotein E mintát mutat) III típus is. A pajzsmirigy hormonok jelentős szerepet játszanak a lipoprotein receptorok aktivitásában. Mindegyik esetben a pajzsmirigy funkció helyreállítása, hormonpótlás a megoldás.

Anyagcserezavarok Diabeteses diszlipidémiák Mennyiségi változások Tg-gazdag lipoproteinek mennyisége nő (*WHO Multinational Study *Paris Prospective Study) HDL konc. Csökken (*Finn vizsgálat) Minőségi változások LDL mérete, denzitása Lipoprotein glikáció Lipoprotein oxidáció

Anyagcserezavarok Diabetes mellitus 1-es típusú (inzulindependens, IDDM) diabetes mellitusban Elsősorban ketoacidosis esetén észlelhetünk nagymértékű hypertriglyceridaemiát Mechanizmusa: az inzulinhiány a lipoprotein lipáz elégtelenségét vonja maga után, a szöveti lipolízis miatt a májba kerülő nagymennyiségű szabad zsírsav fokozott triglicerid szintézist okoz.

Anyagcserezavarok 2-es típusú diabetes mellitus: inzulinrezisztencia észlelhető, adott esetben magasabb plazma inzulin szintekkel. A hyperinzulinizmus fokozza a hepatikus VLDL szintézist és ezáltal gyakori a hypertrigliceridaemia- IV-es típusú hypelipaemia. Gyakori az LDL molekula magas triglicerid tartalma, kisebb molekulanagysága, fokozott sűrűsége ("small dense" LDL). Az apo B lizinmaradéka fokozottan glykolizált, ami csökkenti az LDL receptoron keresztül történő felvételét és elősegíti az un. Scavanger receptoron keresztül történő felvételt pl. érfalba.

Anyagcserezavarok Köszvény Hypertrigliceridaemia gyakori ( IV és V. typusú hyperlipemia) Oka: obesitas? Alkoholfogyasztás? Obesitas Emelkedett LDL, csökkent HDL, diabetes Progresszív parciális lipodisztrófia Felső testfél szubkután zsírjának elvesztése Nők Egyéb anyagcsere eltérések( diabetes) IV vagy V-s hyperlipemia Raktározási betegségek Gaucher kór és glikogén tárolási betegség: hypertrigliceridaemia

Vesebetegségek Nephrosis szindróma A jelentős proteinuria - elsősorban az albuminuria – másodlagosan a máj fokozott protein szintézisét váltja ki. Ennek részjelenségeként fokozott VLDL szintézis is indukálódik, amely IIa, IIB, esetleg IV vagy V típusú hyperlipoproteinaemiát eredményez. Az atherogén Lp(a) szintje is megnövekszik. A proteinuria csökkentése után a hyperlipoproteinaemia mérséklődik A hyperlipoproteinaemia fokozhatja a krónikus vesebetegség progresszióját Krónikus veseelégtelenség, dializáltak, vesetranszplantáltak Csökkent lipolízis, IV-s típusú hyperlipemia, nő a „remnant” részecskék aránya

Obstruktív májbetegség Primaer biliáris cirrhosis és egyéb obstrukciós májbetegségek: Lp-X szint alakul ki: agarose gel elfo: III: típus Oka: biliáris lecitin reflux a plazmában ( szubsztrát túlkínálat) + apoC + koleszterin + albumin: ha a LCAT koleszterin észterifikáló kapacitását meghaladja: LpX keletkezik Bőr xanhtomák keletkeznek- nuropathiával társulhat

Mérgek Alkohol A májban zajló alkohol oxidáció a szabad zsírsavak túlsúlyához, következményes VLDL szintézis fokozódáshoz vezet. A megjelenő hyperlipoproteinaemia IV., V típusú. Főként a már eredetileg is IV típusú egyénekben jelentkezik. Rendszeresen kismennyiségű alkoholt fogyasztók HDL-koleszterin szintje emelkedett, amely kardioprotektív hatást fejt ki. Digoxin mérgezés és kórozott szénhidrogének

Iatrogén károsodások Vérnyomáscsökkentők: thiazid, béta-blockolók Imunszupresszív szerek: steroid, cyclosporin Egyéb gyógyszerek : retinol

Egyéb okok SLE: I-es típus Myeloma multiplex: III típus Acut intermittáló porfiria: LDL emelkedés Polycythemia: V. típus

DIÉTA Tápanyag A napi összkalória bevitel %-ában ----------------------------------------------------------------------------- Teljes zsírbevitel < 30% ebből: telített zsírok < 10% többszörösen telített zsírok < 10% egyszeresen telített zsírok 10-15% Szénhidrátok 50-60% Fehérjék 10-20% Napi koleszterin bevitel max. 300 mg ------------------------------------------------------------------------------- Teljes kalória a testsúly függvénye

DIÉTA Diéta : a túlsúly megszüntetése állati eredetű zsírok bevitelének csökkentése. A növényi eredetű zsírok főleg telítetlen zsírsavakból állnak, koleszterint nem tartalmaznak, és telítetlen jellegük folytán kedvező a hatásuk a vér koleszterinszintjének csökkentésére is.

DIÉTA sovány tej, sajt fogyasztása; zsír helyett margarin és növényi olajok alkalmazása; hal és csirkehús, illetve olyan hús felhasználása, amelyet a látható zsírrészektől megtisztítottunk tojás és állati belsőségek kerülése alkohol- és édességfogyasztás mérséklése az ételek elkészítésénél teflon edény használata zsiradék nélkül

Antilipaemias gyógyszerek Niacin, 1955 Epesavkötők, 1961 Fibrátok, 1967 Sztatinok (HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok), 1987 Koleszterinabszorpció-inhibitor (ezetimib), 2002

EPÉVEL ÜRÜLŐ KOLESZTERIN A KOLESZTERIN KÉT FORRÁSA INTESZTINÁLIS FELSZÍVÓDÁS + HEPATIKUS BIOSZINTÉZIS A HEPATIKUS BIOSZINTÉZIS ÉS AZ INTESZTINÁLIS FELSZÍVÓDÁS JELENTŐSÉGE KÖZEL AZONOS EPÉVEL ÜRÜLŐ KOLESZTERIN BIOSZINTÉZIS A MÁJBAN INTESZTINÁLIS FELSZÍVÓDÁS TÁPLÁLÉK

HEPATIKUS KOLESZTERIN-BIOSZINTÉZIS Acetil-CoA Acetoacetil-CoA HMG-CoA HMG-CoA-reduktáz Hepatocyta Mevalonát Koleszterin Dietschy JM Am J Clin Nutr 1997;65:1581S-1589S. alapján

Statinok 1988-89 óta Első, második és harmadik generációs statinok Gombák metabolitjai (lovastatin, simvastatin, pravastatin), és vannak szintetikus vegyületek (fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin). Hatásuk dózisfüggő Főbb mellékhatások: myopathia (rhabdomyolysis) izomláz-szerű tünetekkel és kreatin-foszfokináz (CPK) emelkedéssel jár. Emelkedhet a szérum transzaminázok szintje. A kezelést fel kell függeszteni tízszeres CPK és háromszoros SGPT emelkedés esetében.

Statinok Kezdetben 3-4 hetente, majd fél év után 3 havonta, egy év után félévente javasolják a CPK és a májfunkció kontrollját. Álmatlanság, gastrointestinális tünetek Egyes sztatinok befolyásolják a kumarinszármazékok antikoaguláns hatását és egyes gyógyszerek (digoxin, béta-blokkolók) szérum szintjét. Nem adhatók együtt cytostaticumokkal, makrolid antibiotikumokkal. Megfelelő kontroll mellett jól kombinálhatók fibrátokkal, ioncserélő gyantákkal, probucollal.

PROBUCOL Antioxidáns hatású LDL koleszterin szint csökkentő. Csökken a HDL koleszterin szintje is. Kedvezőtlen mellékhatása a QT távolság megnyúlása, kamrai tachycardia fellépte

IONCSERÉLŐ GYANTÁK Az 1967 óta vannak forgalomban. A vékonybélben gátolják az epesavak visszaszívódását és ezáltal fokozzák a májban a koleszterin epesavvá történő átalakulását. Por formában kerülnek kiszerelésre, nagy mennyiséget kell a betegnek oldott állapotban elfogyasztania. A zsíroldékony vitaminok felszívódását is gátolják (A, D, K, E) Gátolják az azonos időben bevett gyógyszerek felszívódását is, ezért különböző időpontra kell a gyógyszerszedést időzíteni. A triglicerid szintet 5-20%-al emelheti, de az LDL koleszterint csökkenti. rossz íze miatt rossz a betegek compliaence-je a gyógyszerrel szemben.

EZETIMIB Eredményeképp a táplálékkal bejutott és az enterohepaticus kőrforgással a bélbe kerülő koleszterin felszívódása is gátlódik. Kb 18-20%-al csökkenti az LDL koleszterin szintjét és emeli a HDL koleszterint. Eddig klinikailag jelentős mellékhatásról nem számoltak be. Statinnal kombinált kiszerelésben is került forgalomba.

FIBRÁTOK Fő hatásuk a VLDL szintézisének csökkentése és a lipáz rendszer aktivitásának fokozása. A nukleáris hormonreceptorok családjához tartozó speciális transz- kripciós faktort aktiválják (PPAR=peroxisome proliferator-activated receptor), melynek hatására nô a lipoprotein-lipáz vérszintje, és hatást fejt ki bizonyos gének expressziójára (gátlódik az apo CIII és fokozódik az Apo AI és AII gének transzkripciója)

FIBRÁTOK Második és harmadik generációs származékaik (fenofibrát (Lipanthyl, Lipidil), bezafibrát (Bezalip és Bezalip-R) és gemfibrozil (Innogem és Gevilon)) ismertek. Mellékhatásuk: gastrointestinalis tünetek, máj transzamináz emelkedés, ritkán epekövességet okozó hatás, hajhullás, férfiakon ritkán potenciazavarok. Befolyásolják a kumarinszármazékok antikoaguláns hatását és fokozhatják a sztatinok myopathiát kiváltó hatását.

NIKOTINSAV és származékai (acipimox, Olbetam) a szöveti lipáz gátlása útján a szabad zsírsav forgalmat befolyásolják és ezen az úton csökkentik a VLDL szintézisét. Közepes koleszterin és triglycerid szint emelkedésnél jól alkalmazhatók. Mellékhatásaik közül a gastrointestinalis hatás és a kezelés első napjaiban jelentkező bőrvörösség ("flush"), hugysavszint emelő és a szénhidrát anyagcserét kedvezőtlenül befolyásoló hatásuk említhető meg. Sztatinokkal és fibrátokkal jól kombinálhatók.

Hypercholesterinaemia Hypertrigliceridaaemia Kevert hyperlipemia Ioncserélő gyanták Fibrát származékok Fibrátok egyedül HMG CoA enzim gátlók Fibrátok és gyanták Ezetimib Nikotinsav analógok Probucol

Egyéb kezelési lehetőségek LDL aferezis: diétára és gyógyszeres kezelésre nem megfelelően reagáló extrém hypercholesterinaemiaban ( homozygota, familiaris hypercholesterinaemia). Részleges ileum rezekció: a terminális ileum 200 cm-ének eltávolítása homozygota, familiaris hypercholesterinaemia esetében jön szóba. Számos kóros klinikai következménnyel jár.

Lipidszinteket emelő gyógyszerek

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!