Új lehetőségek az emlőrák kezelésében Az Egészség Hídja Összefogás 2004. Október 24. Budapest Dr. Nagykálnai Tamás a Magyar Szenológiai Társaság elnöke Uzsoki utcai Kórház, Budapest

Helyzet 2000-ben és 2020-ban Új rákos esetek / daganatos halálozás a „fejlett” világban 20 millió 10 millió 10 millió 6 millió 2020 2000

Rák gyakoriság és túlélés (1) Egyre több rák kerül felfedezésre: 1980-ban minden 12 nőből 1 emlőrák 2000-ben minden 9 nőből 1 emlőrák 2020-ban minden 7 nőből 1 emlőrák (?) A halálozás vezető oka a rák lesz: 1940-ben 15% 1980-ban 25% 2000-ben 30% (minden harmadik ember) 2020-ben 35% (?)

Rák gyakoriság és túlélés (2) A rákos beteg élettartama meghosszabbodik: az átlagos túlélés (overall survival) növekszik: nem kissejtes tüdőrákban melanoma malignumban emlőrákban colorectális daganatokban, stb. a halálozás csökken: emlőrák esetén kb. 0.4% / év sebességgel (USA) colorectális rák esetén kb. 1% / év sebességgel 20-30 évvel ezelőtt teljesen reménytelen esetek ma éveket élnek nem csak számszerűen lesz több beteg, hanem jóval hosszabb ideig élnek, ez egyre nagyobb kihívást jelent

Rák gyakoriság és túlélés (3) Több beteget diagnosztizálunk A hosszabb túlélés érdekében egyre pontosabb (célzott = „targeted”) kezelések történnek A kezelések igen agresszívek Viszont: a rákbetegek tovább élnek

Igen bonyolult jelátviteli utak (signalling pathways) vannak a sejten belül Hanahan and Weinberg. Cell 2000;100:57-70

A rák szerzett képességei (mi kell a rák kialakulásához?) Elegendő mennyiségű saját növekedési szignál A növekedést gátló (anti-growth) szignálokra való érzéketlenség Az apoptózis elkerülésének képessége Korlátlan sejtosztódás képessége Állandóan fenntartott angiogenezis Szöveti invázió és áttétel képzés képessége Életképes rák

A rák szerzett képességeinek gátlása (mi kell a rák kezeléséhez?) Elegendő mennyiségű saját növekedési szignál ER-, EGFR-, TK-gátlás A növekedést gátló (anti-growth) szignálokra való érzéketlenség Az apoptózis elkerülésének képessége apoptózis modulátorok Korlátlan sejtosztódás képessége telomeráz inhibitorok Állandóan fenntartott angiogenezis anti-VEGF / R, integrin targeting Szöveti invázió és áttétel képzés képessége: MMP gátlók, integrin targeting Target specifikus módon csökkentett életképességű rák

A kezdeti (korai) emlőrák kezelés általában Megfelelő műtét Részletes szövettan: emlő, hónalj Szövettani finomítások (prognosztikai és prediktív faktorok) Lokoregionális sugárkezelés ADJUVÁNS (HOZZÁADOTT) GYÓGYSZERES KEZELÉS

Az előrehaladott (áttétes) emlőrák kezelése általában Kemoterápia Hormonterápia Ugyanazok a gyógyszerek sajnos egyre kevésbé hatásosak Palliatív sugárkezelés Fájdalomcsillapítás Csontáttétek kezelése Egyéb támogató (szupportív) kezelések

A rákterápia biológiai céltáblái a sejtben 1. Növekedési faktorok és receptorok 2. Jelátviteli utak (Ras, raf, (HER család, VEGF/VEGFR, c-kit/SCFR) MAPK, MEK, ERK, protein kináz C, farnesyl transferáz) 3. Tumorral társult antigének / markerek (gangliozidok, CEA, MAGE, CD20, CD22) 4. Proteasome 5. Sejt-túlélési pathway-k (ciklin-dependent kinázok, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2) 6. Extracelluláris mátrix és angiogenetikus utak (MMP, VEGF, integrinek) 1 2 sejtmag 4 3 5 6

A növekedési faktorok és receptorok hatásaira példa Például: EGFR-hez ligandot kötni EGFR tirozin-kináz részét támadni Ezzel más receptorokon ható működéseket lehet befolyásolni HER2 – ösztrogén receptor kölcsönhatás emlőrákban

A receptorok HER családja LIGANDOK: EGF, Heregulinok TGF-alfa Betacellulin Amphiregulin NRG2 Betacellulin Heregulin Cisztein- gazdag domain Tyrosin kináz domain HER2 HER3 HER4 HER1

A HER (EGFR) aktivitás hatásai Emelkedik: proliferáció invázió Csökken: áttétképződés apoptózis angiogenezis kemoterápiás adhézió érzékenység ligand sejtmembrán

A HER - család elleni célzott kezelések Monoklonális antitestek cetuximab trastuzumab Tirozin kináz gátlók gefitinib erlotinib HER-1 HER-2 sejtmembrán

Hormone-dependent growth EGFR / HER2 Membrane p21ras Raf P P Mek Nucleus E2/Tam MAPK ER ER c-jun c-fos AIB1 CBP Hormone-dependent growth Cell proliferation 2 10

Hormone-dependent growth EGFR / HER2 Membrane p21ras Raf P P pp90rsk p38 MAPK Mek Nucleus E2/Tam MAPK ER ER P P c-jun c-fos AIB1 CBP Hormone-dependent growth Cell proliferation 2 10

Hormone-dependent growth EGFR/HER2 Inhibition Membrane p21ras Raf Mek Nucleus E2/Tam MAPK ER ER c-jun c-fos AIB1 CBP Hormone-dependent growth Cell proliferation 2 10

A célzott (targeted) daganat elleni kezelések sajátosságai Az egyes „targeted” terápiákat korlátozzák a különféle molekuláris menekülési utak („escape routes”) Blokkolni kell a menekülési utakat Az egyes daganatok molekuláris jellemzőinek ismeretében a lehető legkorábban kezdeni kell a kezeléseket Sok molekula, kevés beteg, hosszú vizsgálati idő A targeted kezelések viszont igen előnyösen szerv-, szövet-, sejt-, sőt tumorsejt-specifikusak

A rákterápia jövője Hatásosabb új kezelési rendszerek új anyagok új kombinációk új adagolási előírások Testre szabott („tailored”) kezelések a beteg geno-, vagy fenotípusához igazodva (theranostics) Biológiailag célzott anyagok

BRCA2 tumor kromoszómák

A T47D sejtek karyotípusa 24 színben Courtesy of Janet Shipley

Az innovatív kezelések Citotoxikus anyagok: újabb analógok, új molekulák Gyógyszerrezisztencia modulátorok Immun-kezelések: antitestek, immunkonjugátumok, fúziós fehérjék, vaccinák, antibody-dependent enzym prodrug-ok (ADEPT), stb. Növekedési faktor elleni kezelések: anti HER1, anti HER2, szteroid hormon-receptor elleni kezelések (TAM, AI), mammastatin, antiosteoclast, stb. Intracelluláris szignál transzdukció gátlók: tirozin kináz gátlók, farnesyl transferáz gátlók, stb. Angiogenezis gátlók Apoptózis modulátorok Az áttéti kaszkád gátlói: adhéziós molekulák, MMP gátlók Telomeráz gátlók