Egy ritka organikus aciduria esete Tajti Zs1, Wittmann Gy1, László A1, Papp F1, Karg E1, Svékus A2, Sztriha L1, Jacobs C3, Túri S1 1SZTE ÁOK, Gyermekgyógyászati Klinika 2Békés Megyei Képviselő-testület Pándy Kálmán Kórház, Gyermekosztály, Gyula 3Metabolic Unit, Department of Clinical Chemistry, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

Esetbemutatás neurometabolikus betegség? 20 éves nőbeteg klinikai tünetek koponya MRI neurometabolikus betegség?

tartós antikonvulzív kezelés (valproát, +/- succinimid, + vigabatrin) Kórtörténet 4.5 év 4.5-6.5 év 9 év 9.5 év 9.5-20 év Klinikum enteritis, láz 2x tonusos-clonusos görcs, átmeneti ataxia alapvetően panaszmentes lassultság, bizonytalan mozgás kifejezett intenciós tremor, dysdiadochokines, skandáló beszéd fokozódó cerebellaris és extrapyramidalis jelek eszméletvesztés, 15 perces spontán szűnő roham elnagyolt mozgás, ataxia, dysmetria, góctünet nincs 2x eszméletvesztés tónusos megfeszüléssel, majd rohammentesség (14 éves korától gyógyszermentes) változó mértékű cerebellaris és extrapyramidalis mozgászavar, tremor, skandáló beszéd, IQ 78 EEG negatív gen. irreg. S/W paroxysmusok, klinikai jelenség nélkül durva S/W paroxysmusok, klinikai tünetekkel encephalopathias kép, változóan paroxysmusok Dg acut cerebellitis, átmeneti convulsio, postinfectios encephalopathia epilepsia postinfectios encephalopathia neurometabolikus betegség? Th tartós antikonvulzív kezelés (valproát, +/- succinimid, + vigabatrin) + piracetam MRI 1 (1997) 2 (1997) 3 (2005), 4 (2008)

MRI 1, 2 (1997), MRI 3 (2005)  postinfectios eltérések MRI 4 (2008)  neurometabolikus betegség?

MRI 3 (2005) MRI 4 (2008) DUAL TSE tra T2 TSE tra nucleus dentatusok bilateralis szimmetrikus jelintenzitás fokozódása temporalis lebenyben subcorticalis fehérállományi laesio

MRI 3 (2005) MRI 4 (2008) DUAL TSE tra T2 TSE tra bilateralis szimmetrikus hyperintenzív globus pallidusok multiplex, fokális, subcorticalis fehérállományi érintettség (különösen insularisan), a centralis fehérállomány megkímélt gócok száma nőtt, agyi atrophia (főleg frontalisan)

MRI 3 (2005) MRI 4 (2008) subcorticalis fehérállományi laesiok T2 FLAIR cor T2 TIRM DF cor subcorticalis fehérállományi laesiok gócok száma nőtt, agyi atrophia

MRI 4 (2008) MRI 4 (2008) T2 TSE sag T1 SE sag jelintenzív subcorticalis fehérállományi laesiok, legkifejezettebb a temporalis lebenyben agyi, kisagyi atrophia, kissé keskenyebb corpus callosum

Kórtörténeti összefoglaló Klinikum 16 é (4  20 é) progresszív KIR-i tünetek epilepsia (myoclonusos absence) cerebellaris és extrapyramidalis tünetek beszédzavar csökkent intellektus postinfectios encephalopathia ? MRI 4x progresszív KIR-i érintettség subcorticalis fehérállomány globus pallidus nucleus dentatus agyi, kisagyi atrophia 1997 2x, 2005  postinfectios eltérések 2008  neurometabolikus betegség ?

Anyagcsere kivizsgálás SZTE Gyermekklinika családi anamnézis negatív norm. küllem, dysmorphia nincs, enyhe scoliosis Tm 163 cm, Fkf 58 cm (+2SD/98%) belszervi statusa negatív, hepatosplenomegalia nincs célkísérleteknél bizonytalan, de céltévesztés nincs nyugalmi, alacsony amplitúdójú tremor enyhe dystonia, mérs. dysdiadochokinesis elkent beszéd, csökkent intellektus Laborvizsgálatok vérkép, elektrolit, vese-, májfunkció rendben laktát, pyruvát, ammónia norm. vizelet metabolikus gyorstesztek neg. MS/MS norm. GC-MS

Vizelet organikus sav GC-MS kromatogram 2HGA (230 mmol/mol kreatinin) IS

L-2-OH-glutársav D-2-OH-glutársav

2-HG ürítés laboratóriumi differenciál diagnosztikája Vizelet 2-HG * Betegség Vizelet egyéb Plazma CSF  GAII (MADD) GA  EMA  DC  AG C0  AC  D-2HGA (Chalmers et al, 1980) 2-KG  D-2HGA  GABA n/ L-2HGA (Duran et al, 1980) Lys n/ L-2HGA  (laktát n/) (ammónia n/) fehérje  * norm 2.2-20 mmol/mol kreat

FAD-dependens oxidoreduktáz L2HGDH FAD-dependens oxidoreduktáz 14q22.1

Enantiomer meghatározás Molekuláris genetika C. Jacobs (Metabolic Unit, Department of Clinical Chemistry, Amsterdam) enantiomer meghatározás  extrém fokú L-2-HG ürülés  L-2-HGA Vizelet* D-2-HG L-2-HG Kontrol 2.8-17 1.3-19 G.T. normál 1644 * mmol/mol kreat L-2-HGDH gén mutációanalízis  missense mutáció a 3-as exonban (c.347G>A, p.Gly116Asp)

Összefoglalás 20 éves beteg, epilepsia, kisagyi, extrapyramidalis tünetek  2-HGA (GC-MS), nagy valószínűséggel L-típus (klinikum, MRI) enatiomer meghatározás, molekuláris genetikai vizsgálat a feltételezett diagnózist igazolta progresszív központi idegrendszeri érintettség  macrocephalia  cerebralis organikus aciduria ? klinikum – aspecifikus GC-MS – specifikus koponya MRI – lehet specifikus

MRI 5 (2009)

MRS (2009) NAA  NAA/Cr  MI  NAA MI Cr Cho

súlyos újszülötkori encephalopathia 2-HGA klinikuma L-2HGA (~100) kisagy funkciózavara (ataxia, tremor) extrapyramydalis mozgászavar görcsök mentalis retardatio beszédzavar macrocephalia () alacsony növés () csecsemő-kisdedkori kezdet → lassú progresszió serdülőkori kezdet → enyhébb tünetek jellegzetes MRI D-2HGA (~75) nagyagy funkciózavara (mozgás, beszéd, látás, gondolkodás, memória) hipotónia görcsök mentalis retardatio fejlődésbeni elmaradás súlyos <6hó letargia visszatérő hányások facialis dysmorphia, külsőfül anomália dCMP légzési elégtelenség enyhe 6hó – 3é változatos megjelenés görcsök, hipotónia, enyhe elmaradás   jellegzetes MRI Kombinált (4) <1é (3), 3.5 é súlyos újszülötkori encephalopathia

D-2HGA facialis dysmorphia (Gavin)

D-2 HGA T2 tra opercularizáció késése, széles Sylvius árok T1 tra van der Knaap et al, J Inher Metab Dis 22:404-413, 1999 T1 tra subependymalis cysták van der Knaap et al, J Inher Metab Dis 22:404-413, 1999

D-2 HGA T2 tra oldalkamrák occipitalis szarvának kifejezett dilatációja ko. multiplex ACM aneurysmák van der Knaap et al, J Inher Metab Dis 22:404-413, 1999 T2 tra diffúzan magas fehérállományi jelintenzitás → késlekedő myelinizáció multiplex fehérállományi gócok ko. frontalis subduralis effusio van der Knaap et al, J Inher Metab Dis 22:404-413, 1999