Helicobacter pylori fertőzés jelentősége gyermekkorban Dr. Tolcsvai Melinda Dr. Kamarási Viktória Dr. Dolinay Tamás Sz.Sz.B. Megyei Jósa András kórház II. gyermekosztály, Nyíregyháza

Tény Vitatható elsősorban a gyermekkor betegsége alterált szociális millieau kedvez a fertőzöttségnek kezelés jelentős terheket jelent a OEP-re, hiánya vagy késlekedése növeli a költségeket kezelés szempontjainak érvényesítése gyermekkor kiemelkedő szerepe megválasztandó gyógyszerek ár-haszon arány

HELICOBACTER PYLORI vGr.-, microaerophil, spórákat nem képző vSpirálisan csavarodott, mozgékony (2-3 microméter X 0,5 – 1 microméter) vAntrumban és a gyomor corpusában helyezkedik el vEpitheliumot borító nyákrétegben a „tight junction” közelében vEnzimei: - ureáz: elősegíti a kolonizációt - proteáz: viszkozitást csökkenti - foszfolipáz A: nyákréteg hydrofób tulajdonságait csökkenti - vacualizáló cytotoxin: mucosalis barriert károsítja vSzomatosztatin termelő „D” sejteket károsítja - pH növekedés miatt „D” sejtek atrophizálnak - H.P. N-alfa-metil-histamint termel, amely histamin3 receptorok révén csökkenti gasztrin szintet - Helyileg termelődő citokinek, amely befolyásolja a szomatosztatin szabályozását vHypergastrinaemia vInterleukin 8 termelés vSzabadgyökképzés

A H.p. infectio rizikó tényezői Szociális helyzet -alacsony jövedelem -munkanélküliség -előnytelen lakásviszonyok -sokgyermekes családok -kommunális ellátottság hiánya Állami gondoskodás kényszere -gyermekotthonok -tartós intézeti elhelyezés Krónikus megbetegedések -gyakori megbetegedések -tartós kezelés

H.p. átviteli módja H.p. egyetlen rezervoárja az ember Emberről emberre terjed Szájüregen keresztül kerül a gyomorba Átvitel elsődleges útja?: - faeco-orális - oro-orális - gastro-orális

H.p. szájüregen keresztül kerül a gyomorba Szájüregben és a gyomorban azonos törzsek : a szájüreg a baktérium rezervoárja Szájüreg kolonizáció: gyomorból mikroregurgitáció?/GOR/ H.p. kimutatható a nyálban, dentális plakkokban, szájnyálkahártyán: oro-orális terjedés Nyál a H.p. terjedés forrása: ételüket megrágó anyák gyermekeinél Ny. Afrikában fertőzés nagyobb aránya /Albenque 1990

Oro-orális terjedés: csókolózás Reinfectio: házastársak között / Schutze 1995 Suzuki és mtsai / 1999 / : Urea C, urea B gén PCR-RFLP- 70 pár 21 mindkettő H.p. poz. - csak 1 pár azonos mintázat Lumann és mtsai / 2002 /: - 31 pár, 16 mk. poz.,13 gastroscopia mintavétel 5 pár azonos mintázat: több restrikciós endonucleaz –több genotipus volt még kimutatható

Oro-orális? A fertőzött beteg szájüregében levő H.p. cc. nem elegendő a fertőződéshez? Szájüregben lévő kórokozó nem eléggé életképes a gyors szaporodáshoz? Felnőttek kevésbé érzékenyek a fertőzésre , felnőtteknél a fertőzés évente csak 0,3 % Gyermekkorban a gastroent. társuló átmeneti achlorhydria járul a gyomor fertőződéséhez, semmint a lenyelt jelentősebb mennyiségű kórokozó

v Ulcus duodeni et ventriculi v Gyomor adenocarcinoma v MALT HELICOBACTER PYLORI INFEKCIÓ ESETÉN LEGGYAKORIBB GASTROENTEROLÓGIAI KÓRKÉPEK   v  Gastritis v Ulcus duodeni et ventriculi v Gyomor adenocarcinoma v  MALT v  Óriásredős gastritis v  Funkcionális dyspepsia

Extraintestinális tünetek és kórképek       vashiányos anaemia       alacsony növés       rosacea       recidiváló urticaria       IgA mediált étel allergia       Raynaud syndroma       migrain       Schönlein-Hennoch purpura       ISZB

1994 / IARC/ Nemzetközi Rákkutató Szervezet Munkacsoportja Főként epidemiológiai tanulmányok ismeretében kimondta, hogy H.p. a gyomorrák kialakulásának kóroki tényezője Összefüggés igazolható a gyomorrák incidenciája és a H.p. fertőzés prevalenciája között A H.p. egyértelműen human pathogén A H.p. inf. -gyomor nyh. fenotipikus változásai- csaknem minden H.p. poz. krónikus aktív gastritis, esetek felében atrophias gastritis, mely gyakran intestinális típusú metaplasias sejtek elszaporodásával jár, csak kis hányada alakul át dysplasiává, daganattá 9x a gyomorrák kockázata szeropozitivitás esetén

Ellenérvek Ellentmondás a nyugati orzságokban H.p. fertőzés prevalenciája és a gyomorrák csökkenő tendenciája között /Crespi 1996/ H.p. prevalancia férfiakban és nőkben azonos, míg az intestinális típusú gyomorrák férfiakban gyakoribb Az „afrikai rejtély”: magas prevalenciáju fejlődő országokban alacsony a gyomorrák incidenciája / H.p. törzsek közötti különbségek, genetika, étrend, savtermelés? / Holcombe 1992

H.p. valódi karcinogén? 1 Gyomorrák epi-genetikus változásai / Soman 1991/ 65 kDA fúziós fehérje kódolásáért felelős tpr-met onkogén- aktiváció a legkorábbi genetikai eltérés- ez krónikus atrophias gastritis, intestinális metaplasia, de atrophiával nem járó gastritis bizonyos eseteiben megtalálható H.p. poz. és H.p. neg. gyomorrák esetén azonos genetikus elváltozások/ tpr-met-, p53-,ras-,c-erbB2-, APC- ,DCC károsodás/ detektálhatóak. Etiológiától független végső közös kórfolyamat! / Wu 1997 /

H.p. valódi karcinogén? 2. Bár a H.p. fertőzést nem hozták kapcsolatba eddig spec. epi-genetikus eltérésekkel, fokozza a gyomor epithelialis sejtjeinek proliferációját./ Moss 1996/ H.p. fertőzéskor több az apoptotikus sejt, amely a fokozott proliferációt ellensúlyozza. Eradikációt követően az atrophiával nem járó gastritis fokozatosan megszűnik, de az atrophia és a metaplasia már nem fejlődik vissza.

Kimutatási nehézségek Gyermekkorban a C13 urea teszt a pontossága és noninvazivitása miatt leginkább ajánlott , alkalma-zásának gátat szab nehéz hozzáférhetősége és költségessége. Ennek hiányában serológiai kimutatással kell megelégednünk, kórházunkban is a keringő IgG antitestek meghatározására van lehetőség, valamint C14 urea kilégzési tesztre. Ha endoscopia történik, akkor a biopsziás anyagból ureáz gyorsteszt és szövettani vizsgálat elvégzése javasolt.

(Különböző vizsgálatok összesített adatai) A Helicobacter pylori kimutatására szolgáló vizsgálómódszerek specificitása és sensitivitása (Különböző vizsgálatok összesített adatai) Invazív Nem invazív

INVAZÍV SEROLOGIA MÓDSZER SENSITIVITÁS (%) SPECIFICITÁS (%) ENDOSCOPOS   INVAZÍV MÓDSZER SENSITIVITÁS (%) SPECIFICITÁS (%) ENDOSCOPOS v   Szövettan 90 - 99 98 -100 v   Tenyésztés 90 - 95 98 - 100 v   Urease 85 - 95 v   PCR 95 – 97 95 -100 SEROLOGIA v   Vérből IgA 71 88 – 96 IgG 91 - 98 95 - 98

Ig. KIMUTATÁS NEM INVAZÍV v Gyors nyálteszt 80 – 90 85 – 90   NEM INVAZÍV Ig. KIMUTATÁS v   Gyors nyálteszt 80 – 90 85 – 90 UREA KILÉGZÉSI TESZT v   13C és 14C 90 - 100 95 - 100  

A kezelés gyermekkori indikációi H.p. fertőzöttség esetén Minden gyomor vagy duodénum fekélyben szenvedő gyermeknél Mérlegelendő, ha a gyermek fertőzött és a családban halmozottan fordul elő gyomor illetve nyombélfekély H.p. pozitív egyéb kezelésre refracter vashiányos anaemiás gyermeknél Biopsziás mintából kimutatható a kórokozó  

Kezelési lehetőségek Gyógyszerek időtartam eredményesség omeprazol+ 2x 0,6 mg/tskg clarithromycin 2x15 mg/tskg   2 hét 80% omeprasol+ 2x0,6 mg/tskg clarithromycin+ 2x15mg/tskg amoxicillin 3x20 mg/tskg 1 hét 90% omeprasol + metronidazol+ 3x15 mg/tskg 1hét 85%

ranitidin bizmutcitrát+ 2x400 mg clarithromycin 2x15 mg/tskg 90 % amoxicillin 3x20 mg/tskg 1hét 90%   ranitidin bizmutcitrát+ 2x400 mg clarithromycin 2x15 mg/tskg 90 % omeprasol + 2x0,6 mg/tskg 2x15mg / tskg tinidazol 97% ranitidin + 2x3 mg/tskg metronidazol+ 3x15 mg/tskg claritromycin 2 hét 85%  

Evidence Based Medicine 4-es kombináció - PPI+ bizmut+tetracyclin+metronidazol - 3 napig adva uo. hatékony, mint a 3-as kombináció 1 hétig. amoxicillin esetén pH 1,2 felett, clarithromycinnél pH 4 felett emelkedik szignifikánsan a felezési idő PPI közül rabeprazol Pariet /legeredményesebb /első dózis után képes a pH-t 3,4-es értéken tartani Hatékonysági sorrend: rabeprazol/ Pariet/- lansoprazol/ Lansone/- patoprasol/ Controloc/-omeprasol/ Losec/

Antibiotikum resistencia Európában Glupczynski-1998 Eu. Multicentrikus tanulmány, Szikra Mo. 2000 clarithromycin- resistencia Eu. 9,3 % , hazánkban primer in vitro 6-8 % metronidazol-resistencia Eu. 29,2%, hazánkban in vitro 20-40 % Együttes resistencia Eu. 0,8-9,1 %

Lehetséges okok amelyek miatt az ab Lehetséges okok amelyek miatt az ab. nem éri el MBC-t / Lengyel-Tulassay 2005/ nem megfelelő időközben és dózisban szedi a gyógyszert a gyomorban a pH értéke alacsony, a gyógyszer nem alakul át aktív formává a baktérium koncentráció nagy a baktérium resistens az adott antibiotikumra antibiotikum nyálkahártyába történő diffúziója nem megfelelő beteg immundefectusa is befolyásolja

Antibiotikum resistenciában szerepet játszó gének Gyógyszercsop. Érintett gén Előford. Gyak. makrolid 23S rRNS 0-20 % metronidazol rdxA, frxA 10-90 % amoxicillin pbp 1 igen ritka tetracyclinek 16S rRNS rifampicinek rpoB 0-5 % flurokinolonok gyrA 1-10 %

H.p. antibiotikum érzékenységi vizsgálata Két sikertelen eradikációs kezelés után resistencia vizsgálat ! Fenotípusvizsgálaton alapuló diffuziós és agardilúciós metodika Molekularbiológiai PCR-restrikciós fragment polimorfizmus vizsgálat és real-time PCR/ könnyebb, egyszerűbb, standardizálható/- kimutatták, hogy az esetek 30%-ban vad típusú H.p. és a resistens mutáns törzsek együttesen fordulnak elő

Jövő- H.p. elleni vakcina E. coli-ba implantálták azt a génszakaszt, amely az urease enzim fehérje komponensének termelését kódolja A kórokozó catalase enzimjének attenuált Salm. typhimurium törzsbe való beépítése Jelenleg CagA, VacA, NAP, Urease elleni antitestekkel folynak kísérletek

Ár-haszon arány / Rácz-Tulassay 2001/ Az eradikációs kezelés programja 2 éven belül fél milliárd forint megtakarítást jelentene az OEP számára. „ Jó befektetés a fekélybetegek eradikációja”