Új lehetőségek a hirtelen halál megelőzésére idült vesebetegségben Dr. Lőrincz István tanszékvezető egyetemi docens DE OEC Belgyógyászati Intézet, I. Belgyógyászati Klinika

University of Debrecen Universitas Debreceniensis Új lehetőségek a hirtelen halál megelőzésére idült vesebetegségben Lőrincz István DEOEC, Belgyógyászati Intézet I. Belgyógyászati Klinika Sürgősségi Orvostan Tanszék

A hirtelen szívhalál definíciója Bevezetés A hirtelen szívhalál definíciója A HSZH szívbetegen vagy ismert szívbetegség nélküli személyen kardiogén ok miatt bekövetkező váratlan, természetes halál, amelyet az öntudat hirtelen elvesztése előz meg és az akut tünetek kialakulásától számított egy órán belül bekövetkezik.

A hirtelen szívhalált okozó kórképek Keuper W. Resuscitation 2007;73:189-201 Nem kardiális (20%) Kardiális (80%) koszorúér betegség ér-okklúzió, illetve bal kamra diszfunkció (56%) trauma kivérzés aorta ruptura (9%) szívizom betegség DCMP, HOCM, ARVD (10%) légzőszervi betegség tüdőembólia (5%) HSZH (kamrai tachycardia (VT) Kamrafibrilláció (VF), asystolia) mérgezés (2%) primér ritmuszavar hosszú QT szindróma WPW szindróma Brugada szindróma (7%) központi idegrendszeri betegség (2%) billentyűbetegség (4%) metabolikus zavar (1%) szepszis (1%) egyéb kardiális ok (3%)

A hirtelen szívhalál hátterében lévő arrhythmiák Primer VF 8% Torsades de Pointes polymorf VT 13% 17% VT 62% Bradycardia Bayés de Luna A. Am Heart J. 1989;117:151-159.

Bevezetés Idült vesebetegségben az összmortalitás 40%-a kardiális eredetű. 14%-ban AMI miatt következik be (URSDS). Kardiális halál 66%-ban hírtelen alakul ki (URSDS). Az összmortalitás 26%-a HSZH (URSDS).

Bevezetés

Bevezetés

Bevezetés

Bevezetés

A dializáltak halálokai az USA-ban 2005 és 2007 között Bevezetés A dializáltak halálokai az USA-ban 2005 és 2007 között AMI: acute myocardial infarction CHF: congestive heart failure CVA: cerebrovascular accident Hage, F. G. et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:2129-2140

A HSZH incidenciája az idült vesebetegség stádiumai szerint Epidemiológia A HSZH incidenciája az idült vesebetegség stádiumai szerint 24,2 (95% CI 14–34) 12,6 (95% CI 5–20) 7,3 (95% CI 2–13) 3,8 (95% CI 0–8) Pun, P. H. et al. Kidney Int. 76, 652–658 (2009).

A HSZH a dialízis kezdetétől 12 órás intervallumokban Epidemiológia A HSZH a dialízis kezdetétől 12 órás intervallumokban Bleyer,A. J. Kidney Int. 69, 2268–2273 (2006).

HSZH incidenciája a dialízis alatt Epidemiológia HSZH incidenciája a dialízis alatt Hemodialízis során az első évben 1.000 betegből 93- ban alakul ki HSZH, a negyedik évre ez 164-re emelkedik. Diabetes hemodializáltakban ez a szám 110, ill. 208. A sikeresen újraélesztettek 30 napos túlélése 32%-os, az 1 éves pedig 17 %-os, DM-ban ez 13%-os. A dializálóban fellépő szívmegállás esetén a betegek 60%-a 24 órán belül meghal, 13 %-a még a dializálóban. A túlélők 1 éves mortalitása 87%.

A HSZH kialakulásának mechanizmusai Asystolia VT/VF Coronaria betegség CM, ARVD Billentyűbetegség Neurohormonalis eltérés Fejl. rendellenesség Primer elektrofiziol. eltérések Gyulladásos Infiltrativ Daganatos, degeneratív Toxikus elváltozások A HSZH kialakulásának mechanizmusai anatómiai szubsztrát Neuro/endokrin Gyógyszerek Elektrolitok Ph pO2 Ischaemia-reper. Hemodinamikai Feszülés Asystolia VT/VF arrhythmia mechanizmus átmeneti kiváltó tényezők Reentry, autamata fókusz trigg. akt. Blokk Ca, K eltérések,mutációk

HSZH-ra hajlamosító faktorok HD alatt Tényezők Szubsztrát változás BKH/dilatatio, BK szisztolés diszfunkció Diffúz myocardium fibrózis  vezetési zavarral, repol. eltéréssel Pitvari dilatáció, feszülés  volumenterhelés Korábbi MI hegei Precipitáló tényezők Dialízis alatti volumen és RR gyors változása Dialízis alatti elektrolitok ( K+) fluktuációja Heveny coronaria ischaemia Sleep apnoe alatti hypoxaemia Dialízis alatti vegetatív szabályozás változásai

HSZH-ra hajlamosító faktorok HD alatt Tényezők Hemodinamikai és biokémiai Volumen , Elektrolit eltérések,  K+  K+ Ca++ és P anyagcserezavar, hyperparathyreosis Sav-bázis egyensúly eltérései (vér pH/bicarbonát) Anaemia Hypertensio ANS / endokrin A vágusz tónus (uraemiás autonóm neuropathia) A circuláló adrenerg hormonok katabolizmusa  Diabéteszes autonóm neuropathia A RAAS fokozott aktiválódása

A HSZH előrejelzésének vizsgáló módszerei Non-invazív vizsgáló eljárások Coronaria ischaemia markerek Ischaemia modified albumin (IMA)- (troponinnal) 123J β-methyljodophenyl-pentadeconic acid (BMJPP) és 201-es thallium chlorid Echocardiográfia (BKH, BKEF) EKG markerek (QRS,QT, jelátlagolt módsz., Holter) Gyulladásos markerek Szimpatikus aktivitás (HRV) Baroreceptor szenzitivitás (BRS)

A HSZH előrejelzésének vizsgáló módszerei Non-invazív vizsgáló eljárások Echocardiografia (BKH - BK EF) EKG QRS időtartam QT intervallum, QT diszperzió, Jelátlagolt EKG, T-hullám alternáns (µV-TWA) Rövid idejű szívfrekvencia variabilitás Goldberger JJ, et al AHA/ACC/HRS Scientific Statement on Noninvasive Risk Stratification Techniques for Identifying Patients at Risk for Sudden Cardiac Death Circulation. 2008;118:1497-1518.

A HSZH előrejelzésének vizsgáló módszerei Non-invazív vizsgáló eljárások Echocardiografia Balkamra hypertophia (BKH) A BKH bizonyított rizikófaktor HSZH-ra, dializáltakban is. Bár a BKH nagyon gyakori KVB-ben a nagy rizikójú betegek HSZH megelőzésére emiatt nem alkalmazható.

A HSZH előrejelzésének vizsgáló módszerei Non-invazív vizsgáló eljárások Echocardiografia Bal kamrai ejekciós frakció (BKEF) Az alacsony BKEF (<35%) bizonyított rizikófaktor HSZH-ra. Bár az alacsony BKEF alkalmas a nagy rizikójú betegek HSZH megelőzésére bevezetett terápia kiszűrésére, azonban a szenzitivitása nem megfelelő a HSZH-ra vonatkoztatva a leg-alacsonyabb BKEF-júakban.

Intraventricularis vezetési zavar (QRS >0.12 sec) QRS időtartam Intraventricularis vezetési zavar (QRS >0.12 sec) 60% 70% 80% 90% 100% 60 120 180 240 300 360 Napok Összesített túlélés időtartam (msec) <90 90 170 220 - QRS >220 VEST study NYHA II-IV 3,654 EKG QRS időtartam a mortalitás független rizikófaktora A széles QRS retrospektív vizsgálatok alapján bizonyított rizikót jelent HSZH-ra. Klinikai hasznát a terápia megválasztásában nem vizsgálták.

A kamrai repolarizáció inhomogenitása QT és QTc intervallum QT QT QT A kamrai repolarizáció inhomogenitása QT intervallum fr.-ra korrigálása = QTc (Bazett)

Normális QTc intervallum - kritériumok QTc (msec) FFi Nő Normális <430 <450 Határ 431-450 451-470 Megnyúlt >450 >470

QTc intervalllum és a HSZH rizikója (malignus ritmuszavar) AJC 1993;72:21B

QT diszperzió

QT diszperzió

A HSZH előrejelzésének vizsgáló módszerei Elektrokardiogram (EKG) Non-invazív vizsgáló eljárások Elektrokardiogram (EKG) QT intervallum és a QT diszperzió Retrospektív vizsgálatok alapján a kóros kamrai repolarizáció a HSZH rizikótényezője. Klinikai hasznát a terápia megválasztásában nem vizsgálták.

Jelátlagolt EKG

A HSZH előrejelzésének vizsgáló módszerei Non-invazív vizsgáló eljárások Elektrokardiogram (EKG) Jelátlagolt EKG Kóros utópotenciálok jelenléte a HSZH rizikótényezője – prospektív elemzések alapján. Klinikai hasznát a terápia megválasz-tásában nem sikerült bizonyítani.

A HRV paraméterek össze-hasonlítása 2 felnőtt hemodializált betegben Rövidtávú szív-frekvencia- variabilitás A HRV paraméterek össze-hasonlítása 2 felnőtt hemodializált betegben Saravanan P, Davidson N C Circ Arrhythm Electrophysiol 2010;3:553-559

A HSZH előrejelzésének vizsgáló módszerei Non-invazív vizsgáló eljárások Elektrokardiogram (EKG) Rövidtávú szív-frekvencia- variabilitás A rövidtávú HRV zavara fokozott rizikót jelent HSZH-ra. Klinikai hasznát a terápia megválasztásában nem vizsgálták.

A HSZH előrejelzésének vizsgáló módszerei Non-invazív vizsgáló eljárások T-hullám alternáns (TWA), mikrovolt TWA (µV-TWA) Prospektív vizsgálatok szerint a kóros µV-TWA a HSZH rizikófaktora. Klinikai hasznát még a terápia megválasztásában nem sikerült bizonyítani, az eredmények ellentmondásosak

A spektrális mikrovolt T-hullám analízis ábrázolása Spektrum Alternáns 10 20 30 40 50 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 Frekvencia (Ciklus/ütés) Spektrum (V2) Légzés Zaj FFT T-hullám amplitúdó Percenkénti ütések száma FFT= gyors Fourier transzformáció= Fast Fourier Transformation

A mikrovolt TWA időbeli átlagolása, MMA analízise . . . 15 sec. (páros) (páratlan) Páros páratlan A B A szám A T-hullám alternáns időbeli átlagolás MMA=Módosított mozgó átlagok módszere(Modified Moving Average Method)

A HSZH előrejelzésének vizsgáló módszerei Non-invazív vizsgáló eljárások Holter EKG A Holter EKG-n észlelt VES-ek és nem tartós VT HSZH fokozott rizikóját jelentik. Bizonyos fokozott rizikójú betegcsoportban a nem-tartós VT, a HSZH prevenciójára alkalmazott th. megválasztásában szerepet játszik. Kamrai ES (VES) és nem tartós VT

A HSZH előrejelzésének vizsgáló módszerei Non-invazív vizsgáló eljárások Baroreceptor sensitivitás (BRS) Óvatos következtetések alapján a vizsgálatok szerint a kórosan alacsony BRS a HSZH rizikófaktora. Klinikai hasznát a terápia megválasztásában még nem vizsgálták.

A HSZH előrejelzésének vizsgáló módszerei Egyéb lehetőségek rizikófelmérésre HSZH vonatkozásában Myocardium ischaemia vizsgálata Elektrofiziológiai vizsgálat Cardialis CT/MRI

A HSZH megelőzésének lehetősége idült vesebetegségben Primer prevenció A “nagy rizikó”-júak felismerése, kezelése Szekunder prevenció Reszuszcitáció eredményességének javítása Túlélők ellátásának (dg., th.) javítása

Mit jelent a nagy rizikó ? Abortált szívhalál AMI után Pangásos szívelégtelenség Alacsony BKEF ( <35%) eseteiben

A HSZH megelőzésének lehetősége idült vesebetegségben Alacsony K+ konc.-jú dializátum, a gyors Elektrolit változások kerülése BKH/fibrosis, Fatális arrhyth- miák, HRV. QT diszperzió Reentry VT VES kerülése HSZH prevenciója Béta blokkolók ACEI és ARB A BKH és fibrosis  Antifibrillans hatás Kamrai arrhythmia HRV  BRS  AMI rizikójának  A szívmegállás, életveszélyes VT elkerülése AED - ICD

A HSZH megelőzésének lehetősége idült vesebetegségben Béta blokkolók (BB) Egy randomizált tanulmány szerint a carvedilol  morbiditást és az összmortalitást VSVE és DCM dializáltakban. Carvedilol (n = 58) v. placebo ( n = 56) 2 éves nyomon-követés. Össz. mortalitás (51.7% v 73.2%), a CV mortalitás szignifikánsan alacsonyabb a carvedilol csoportban.

A HSZH megelőzésének lehetősége idült vesebetegségben Béta blokkolók (BB) Retrospektív vizsgálat: 43,200 HD-ból 729 HSZH. BB-t szedőkben jobb volt a túlélés, mint akik nem szedtek BB-t (53% v. 40%). A BB-t szedők között a 24 órás és a 6 hónapos túlélés is jobb. Pozitív korrelációt mutattak ki a túlélés és a nagyobb dózisú BB alkalmazásakor. Sajnos a pozitív hatás elmaradt azokban akikben, SZE, alacsony RR,és/vagy intra- dialitikus hypotensio miatt nem kaptak BB-t. Ma még hiányoznak ebben a pupulációban a BB hatásairól a prospektív, randomizált, multicentrikus (PRV) vizsgálatok.

A HSZH megelőzésének lehetősége idült vesebetegségben RAAS blokkolók RAAS gátlása hatásos a dializáltak kardiovaszkuláris eseményeinek -re, de kevés tanulmány van az ACEi, ARB-k a HSZH vonatkozásában. Egy kis randomizált vizsgálat - 80 beteg, nem volt klinikailag bizonyítható szívbetegségük. A candesartan  a CV eseményeket és a mortalitást (46.3% v. 53.8%). Az ACEi ARB-k hatására szignifikáns  a HSZH 6 hónapos követés során (P = 0.03) a HSZH túlélőkben. Pozitív korrekciót találtak a túlélés és a gyógyszerek dózisa között.

A HSZH megelőzésének lehetősége idült vesebetegségben RAAS blokkolók RENAAL: a losartan az első SZE miatti kórházi felvétel idejét kitolta a nem dializált KVB-ben. Ezzel szemben a FOSIDIAL-ban, placebo - kontrollált, randomizált vizsg. BKH-s hemodializáltakban nem bizonyította a fosinopril kedvező hatását a primer végpont — a fatális és nem fatális első kardiovaszkuláris esemény - vonatkozásában. Tény, hogy a kezelt csoportban gyakrabban szerepeltek nagyobb rizikójú egyének (BKH, ISZB, DM, és régebbi HD kezdet), mint a kontroll csoportéban. Randomizált vizsgálatok nem igazolták a ACEi-k/ARB-k HSZH-t megelőző hatásukat. Idült vesebetegekben hiányoznak a prospektív, multicentrikus vizsgálatok HSZH vonatkozásában.

A HSZH megelőzésének lehetősége idült vesebetegségben Defibrillálás

A HSZH megelőzésének lehetősége idült vesebetegségben AED (Automated external defibrillators) Egy vizsgálatban >14év alatt 110 HSZH 2 HD centrumban (Seattle) Az események 65%-a HD-sal kapcsolatos (VF). A VF rizikója a HD után nagyobb volt, mint a HD alatt. A legtöbb HSZH a hétvége utáni napon lépett fel. A betegek 76% a dializálóban halt meg, 15%-a azonban egy évtől is hosszabb ideig élt. 34 szívmegállás jelentkezett amikor már rendelkezésre állt az AED, de csak 50 %-ban alkalmazták, s az esetek 83-ban tudtak shockot adni. Nem volt különbség az AED-val felszerelt és az AED nélküli ellátás eredményességében, ennek ellenére javasolják a készenlétbe helyezését, a reszuszcitáció sikere érdekében.

A HSZH megelőzésének lehetősége idült vesebetegségben ICD Az ICD  a mortalitást, de a tanulmányok nagy részében azonban kihagyták a vesebetegeket. Dasgupta ICD-s 41 vég stádiumú veseelégtelenség (VSVE) és 123 kontrol (VSVE nélkül). Major komplikációk: csövezést igénylő PTX, generátor áthelyezést igénylő zseb infekció, v. trombózis) 29%-ban jelentkezett a VSVE-ben, s 5%-ban a kontrollban. Minor szöv.: 17% ill. 6%. Fatális komplikáció egyikben sem lépett fel.

A HSZH megelőzésének lehetősége idült vesebetegségben ICD Retrospektív vizsg. 230 ICD kapott primer és másodlagos prevencióban, a vesebetegség nagyon erős prediktor volt az ICD shock leadásra. A súlyosabbak-ban hamarabb történt az első indokolt ICD működés (shock v. antitachycardia pacing). Se.creat. <88, 88–124, >124 μmol/l. 1-éves indokolt ICD shock 3.8%, 10.8%, 22.7% (P=0.003). 1-éves indokolt ICD th. 8.8%, 20.8%, 26.3% (P=0.02).

A HSZH megelőzésének lehetősége idült vesebetegségben ICD Cuculic, 229 olyan ICD-s beteget vizsgált, akikben a HSZH primer prevenciójaként történt az ICD th. , és vesebetegségük (VB) volt (se. creatinin ≥176.8 μmol/l v. HD). 1 éves túlélés VB (n=35) v. VB nélkül (n=194) 61.2% v. 96.3%. KVB szign. független mortalitás prediktora (Hr: 10.5, 95% Ci 4.8–23.1). A szerzők szerint a HSZH primer prevenciójára alkalmazott ICD th során a vesebetegség szignifikánsan rontja a hosszú távú túlélést, ami az ICD th limitációját jelenti ebben a populációban.

A HSZH megelőzésének lehetősége idült vesebetegségben ICD Ok: magasabb a beavatkozás rizikója, a komplikációk száma is  és az életkilátások is rosszabbak az előrehaladott korral. Normális esetben a beavatkozás mortalitása 0,5%. Javaslat ICD implantációra <80 év 3 std KVB (GFR 30–59 ml/min/1.73 m2 ), <75 év 4 std CKD (GFR 15–29 ml/min/1.73 m2 ), <65 év 5 std CKD (GFR <15 ml/min/1.73 m2). Idős kor és súlyos fokú KVB nem kedvez az ICD th-nak.

Konklúziók Az idült vesebetegekben többszörös rizikótényezők nagy szerepet játszanak a HSZH kialakulásában. Primer és szekunder prevenció csökkentheti a kardiovaszkuláris mortalitást. Jelenleg nincs egyértelmű adat, ami önmagában segítene a veszélyeztetettség felismerésére. Gyógyszeresen csak béta blokkolók alkalmazhatók HSZH prevenciójára. AED- kevesen alkalmazzák a dializálóban, pedig hasznos lenne. ICD implantáció indikációját az életkor és a vesebetegség stádiuma határozza meg.

Konklúziók Szükség lenne idült vesebetegekben prospektív, randomizált, multicentrikus vizsgálatokra. Mivel az idült vesebetegek populációja elég heterogén, minden stádiumra ki kellene dolgozni a diagnosztikus teendőket. A BB és az ICD, ICD-D terápia hatásának lemérésére (QoL, költség/haszon stb.), a pontos indikáció felállítására is hasznosak lennének ezek a vizsgálatok.

Köszönöm a figyelmet !