Proteinuriához vezető kardiovaszkuláris okok Debreceni Nephrologiai Napok - 2011. június 1-4. III. PROTEINURIA – LÁSSUNK MÁSOK SZEMÉVEL 2011. Június 2. Proteinuriához vezető kardiovaszkuláris okok Prof. Dr. Kiss István Geriátriai Tanszéki Csoport Semmelweis Egyetem, ÁOK, II.sz. Belgyógyászati Klinika Dél-budai Nephrologiai Központ Főv. Önk. Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete, Nephrologia-Hypertonia Profil és B.Braun Avitum Hungary Zrt. Nephrologiai Hálózat, 1.sz. Dialízisközpont

SZÍV ÉS ÉRRENDSZERI KOCKÁZAT ÉS BETEGSÉG

A kardiovaszkuláris-renális kontinuum Remodelling Ventricular Dilation/ Cognitive Dysfunction Congestive Heart Failure/ Secondary Stroke Myocardial Infarction & Stroke Macro- proteinuria Micro- albuminuria Nephrotic Proteinuria End-Stage Heart Disease/ Brain Damage and Dementia This slide illustrates the cardiovascular continuum.1 Factors such as hypertension can trigger atherosclerosis and left ventricular hypertrophy (LVH), which increase the risk of cardio- and cerebrovascular events.1 Ventricular wall remodelling, if untreated, may ultimately result in congestive heart failure, end-stage heart disease and death. These can be accompanied by cognitive dysfunction and, as the disease progresses, dementia.2 Hypertension and diabetes are also among the risk factors that lead to endothelial dysfunction. This can result in damage to the glomeruli, microalbuminuria and macroproteinuria, leading to progressive nephrosis and the development of renal failure.3-5 As well as The PROTECTION Programme,6 other studies investigating the effects of telmisartan on the cardiac continuum include PRoFESS and ONTARGET. Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991;121:1244–1263. Hofman A, et al. Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer’s disease in the Rotterdam study. Lancet 1997;349:151–154. Cooper ME. Pathogenesis, prevention and treatment of diabetic nephropathy. Lancet 1998;352:213–219. Taylor AA. Pathophysiology of hypertension and endothelial dysfunction in patients with diabetes mellitus. Endocrinol Metabol Clin North Am 2001;30:983–997. Erhardt LR. Endothelial dysfunction and cardiovascular disease: the promise of blocking the renin-angiotensin system. Int J Clin Pract 2003;57:211–218. Weber M. The telmisartan Programme of Research tO show Telmisartan End-organ proteCTION (PROTECTION) Programme. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S37–S46. Atherosclerosis and LVH Endothelial Dysfunction End-Stage Renal Disease Cardio/ Cerebrovascular Death Hypertension risk factors Diabetes, Obesity, Elderly Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244–1263.

A glomerulosclerosis kialakulása, nephron pusztulás, nephropathia, hypertonia, krónikus veseelégtelenség kialakulása Hyperfiltrációt okozó állapotok Diabetes mellitus Obesitás Nagy fehérjetartalmú étkezés Anémia Szív és érrendszeri betegségek Öröklött nephron állapot Szerzett vesebetegségek Elsődleges vesebetegség Életkor Nephrotoxicitás

MIKRO- ÉS MAKROALBUMINURIA KIALAKULÁSA A renin angiotenzin rendszer és a célszervkárosodások Stroke Angiotenzinogén Renin Angiotenzin I ACE Atherosclerosis Vazokonstrikció Érfali hypertrophia Endothel diszfunkció Hypertonia M I Balkamra hypertrophia Fibrosis Remodeling Apoptosis Szívelégtelenség Angiotenzin II AT1 receptor GFR Proteinuria Aldoszteron felszabadulás Glomerulosclerosis Veseelégtelenség MIKRO- ÉS MAKROALBUMINURIA KIALAKULÁSA ACE = angiotenzin konvertáló enzim, MI = myocardialis infarctus; GFR = glomerulus filtrációs ráta Adapted from Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlöf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9, (suppl 5): S19S24; Booz GW, Baker KM. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999: 16821704; Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.

KARDIO-RENALIS SZINDRÓMA: 4-es típus Kardio-renalis anémia szindróma A 4-es típusú CRS jellemzője az elsődleges CKD , amely hozzájárul a csökkent szívműködés, a bal kamra hypertrophia, diasztolés dysfunctio kialakulásához és/vagy a nemkívánatos cardiovascularis események kockázatának növekedéséhez. CKD 1–2. stádium CKD 3–4. stádium CKD 5.stádium–dialízis Glomerulo- interstitialis károsodás Sclerosis – fibrosis Cardialis remodelling Neurohromonalis rendellenességek Fokozott ischemiás kockázat Balkamrai hypertrophia Bal diasztolés dysfunctio Csökkent coronaria perfusio Gyulladás Koszorúsér és szöveti meszesedés Biomarkerek: Cardialis troponin Natriureticus peptidek Asszimetrikus dimetil-arginin Ischemia által módosított albumin Akiot fázis fehérjék Szérum amiloid fehérje A C-reaktív protein  Étvágy Akut fázis reaktánsok  Adipocyta termelődés  Inzulin rezisztencia Endothel dysfunctio Simaizom proliferatio LDL oxidáció Érelmeszesedés Oxidatív stressz Felgyorsult atherosclerosis Csont remodelling Izom anyagcsere Dohányzás Elhízás Hipertónia Diszlipidémia Homociszteinémia Krónikus gyulladás Veleszületett kockázati faktorok Szerzett kockázati tényezők Primér vesebetegség Diabetes mellitus D vitamin hiány D vitamin receptor aktíváció csökkenése Kardiovaszkuláris kockázat Terápiás lehetőségek Anémia, urémiás toxinok Ca és P rendellenességek Tápláltság, BMI Na és víz túlterhelés Krónikus gyulladás Kardio-renalis anémia szindróma Anémia és malnutríció Ca és P eltérések Lágyrész meszesedés Na és víz túlterhelés EPO rezisztencia Urémiás toxinok Type 4 CRS is characterized by a condition of primary CKD contributing to decreased cardiac function, ventricular hypertrophy, diastolic dysfunction, and/or increased risk of adverse CV events. Physiologic interactions between heart and kidney in Type 4 CRS are shown in the slide and comprise chronic glomerular disease, contributing to decreased cardiac function, cardiac hypertrophy, or increased risk of adverse CV events. VDR activation is also an important marker and will be discussed in later sections. Krónikus gyulladás Monocyta stimuláció Mesterséges felületek Szennyezett oldatok Citokin termelés BMI, testtömeg index; EPO, erythropoietin; LDL, kis sűrűségű lipoprotein Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–39

Nem kardiovaszkuláris halálozás Kardiovaszkuláris halálozás PREVEND Follow-up vizsgálat A microalbuminuria és a mortalitás összefüggése ► Groningen (85421) ►40548 résztvevő ► 961 nap követés Nem kardiovaszkuláris halálozás Kardiovaszkuláris halálozás 6 5 Sosem lehet túl korán! 4 3 2 1 1 10 100 1000 1 10 100 1000 vizelet albumin (mg/l) vizelet albumin (mg/l) Hillege HL. Circulation, 106: 1777-1782; 2002.

METABOLIKUS SZINDRÓMA ÉS KRÓNIKUS VESEELÉGTELENSÉG ATP III – metabolikus szindróma kritérium Bármely három a felsoroltak közül: Abdominális obezitás Triglycerid emelkedés HDL-koleszterin csökkenés Hypertonia Éhgyomri vércukor emelkedés ESRD WHO – metabolikus szindróma kritérium Inzulin rezisztencia (egy a felsoroltak közül): 2-es típusú diabetes mellitus, éhgyomri vércukor emelkedés, csökkent glukóz tolerancia + Kettő a felsoroltak közül: Hypertonia, antihypertensiv kezelés Triglycerid emelkedés HDL-koleszterin csökkenés BMI > 30 kg/m2 microalbuminuria Grundy SM, Circulation 2004; 109: 433-438.; Chen et al., Ann Int Med 2004; 140: 167-174.

KARDIOVASZKULÁRIS RIZIKÓ HYPERTONIÁS BETEGEKBEN (n=799) Yamamoto Y et al. Hypertens Res 2007; 30: 549-554.

A HYPERURICAEMIA MICROALBUMINURIA KIALAKULSÁHOZ VEZET

Microalbuminuria, GFR és kardiovaszkuláris kockázat férfiak nők férfiak nők 3,7 3,8 3,9 4 4,1 4,2 10 20 30 40 50 60 GFR (ml/min/1.73m2) 3,7 3,8 3,9 4 4,1 4,2 10 20 30 40 50 60 GFR (ml/min/1.73m2) S-albumin (g/dl) S-albumin (g/dl) S-albumin (g/dl) S-albumin (g/dl) The MDRD Study analysis by Dr. Kopple showed that nutritional marker such as serum albumin decreases over time with the progression of CKD. Kopple et al. MDRD-study. Kidney Int 2000; 57;1688-1703

METABOLIKUS SZINDRÓMA MIKROALBUMINURIA ATP III – metabolikus szindróma kritérium Bármely három a felsoroltak közül: Abdominális obezitás Triglycerid emelkedés HDL-koleszterin csökkenés Hypertonia Éhgyomri vércukor emelkedés microalbuminuria WHO – metabolikus szindróma kritérium Inzulin rezisztencia (egy a felsoroltak közül): 2-es típusú diabetes mellitus, éhgyomri vércukor emelkedés, csökkent glukóz tolerancia + Kettő a felsoroltak közül: Hypertonia, antihypertensiv kezelés Triglycerid emelkedés HDL-koleszterin csökkenés BMI > 30 kg/m2 Grundy SM, Circulation 2004; 109: 433-438.; Chen et al., Ann Int Med 2004; 140: 167-174.

Csökkent szívizom fibrózis Csökkent balkamra izomtömeg D-vitamin és kardio-renalis kockázat/betegség: prevenció és terápia D-vitamin hiány kardiovaszkuláris kockázat ? renalis csont-anyagcsere betegség Lehetséges primer és/vagy szekunder prev. ? Kombinált terápia D-vitamin és kalcium pótlás DVRA További vizsgálatok ?I Vérnyomáscsökkenés, endothel funkció javulás, érfali kalcifikálódás csökkenés Csökkent szívizom fibrózis Csökkent balkamra izomtömeg

A D-vitamin szint és az albuminuria összefüggése (NHANES III)

A mikroalbuminuria és a mortalitás összefüggése

A mikroalbuminuria gyakorisága hypertoniás betegekben Pedrinelli, 1996 10-40 % Pontremoli, 1996 7 % (n = 800) Cerasola, 1996 30 % (n = 383) Agrawal, 1996 30 % (n = 11343) Esszenciális hypertoniásokban mikroalbuminuria esetén: - nagyobb a balkamra tömeg index, - megnövekedett az intima / media vastagság aránya (art. carotis), - nagyobb az intrarenalis érrezisztencia összehasonlítva a normalbuminuriás hypertoniás betegekkel (MAGIC study)

Az érgondnok program célkitűzései Az érgondnok program a Magyarországi MAU prevalenciát méri fel. 30 000 magasvérnyomásban és cukorbetegségben szenvedő beteg adatfelvételével

Mikroalbuminuria előfordulása a teljes populációban (27 462 beteg) 60 50,6% 49,4 %-ban fordul elő MAU 50 40 32,7% Százalék 30 20 11,5% 5,2% 10 Nincs 20-50 mg/l 50-100 mg/l 100 mg/l felett Microalbuminuria mértéke

MAU megoszlása a hipertónia fennállásának időtartama szerint 60 54,7 50,9 50 45,4 44,0 41,8 42,4 40 35,9 31,8 33,1 33,4 33,4 31.9 Százalék 30 20 14,4 14,5 14.3 13,0 9,8 11,4 9,2 8,7 9.8 10 4,6 6,8 3,7 5 év alatt 5-10 év 10-15 év 15-20 év 20-25 év 25 év felett Nincs 20-50 mg/l 50-100 mg/l 100 mg/l felett Lineáris (100 mg/l felett)

A mikroalbuminuria, proteinuria és kardiovaszkuláris kockázat összefüggése

Kardiovaszkuláris, kardio-renalis rizikó és a vesebetegség progressziója A renális rizikó összefüggése a szisztolés vérnyomással és a proteinuriával MDRD vizsgálat Jafar TH et al., Ann Intern Med 2003; 139: 244-253

Mikroalbuminuria, proteinuria, vesefunkció károsodás és kardiovaszkuláris kockázat MAU+GFR<60 ml/perc = 3x kockázat MAU+GFR<60 ml/perc = 6x kockázat MAU+GFR<60 ml/perc = 22x kockázat Ninomiya et al, J Am Soc Nephrol 20: 1813–1821,

A terápiás stratégia alapjai gyógyszeres kezelés A hypertoniabetegség felnőttkori és gyermmekkori kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei. Szerk.: Kiss I., Magyar Hypertonia Társaság, 2009. Hypertonia és Nephrologia 2009; 13 (S2): 81-168.

Nem gyógyszeres kezelés Hypertonia és krónikus vesebetegség Na (3-5g/24h) Fehérje (0,8-1,2kg/24h) P, K Koleszterin Dohányzás Alkoholfogyasztás Fizikai aktivitás CSÖKKENTÉS Kalcium bevitel fokozása

A vérnyomáscsökkentők választása krónikus veseelégtelenségben

SZÍV ÉS ÉRRENDSZERI KOCKÁZAT ÉS BETEGSÉG

KÖSZÖNÖM A MEGTISZTELŐ FIGYELMET !