Terápiás elvek – CKD-MBD kezelési stratégiák Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

Terápiás elvek - CKD-BMD kezelési stratégiák Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár, MTA doktora Semmelweis Egyetem I.sz. Gyermekklinika XV. Debreceni Nephrológiai Napok Június 5.

CKD kezelési elve  1. Foszfát bevitel csökkentése  2. Dialízis kezelés optimalizálása  3. Foszfátkötők adása  4. Orális kalcium pótlás  5. „D Vitamin” és „aktív D vitamin” kezelés  6. Calcimimetikum (Mimpara) alkalmazása  7. Parathyreoidectomia

Az sHPT kontroll kulcsa a kalcium érzékelő receptor (CaR) modulálása 5. Drueke T, Martin D, Rodriguez M. Nephrol Dial Transplant. 2007;22: Rodriguez M, Nemeth E, Martin D. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-F Silver J, Kilav R, Naveh-Many T. Am J Physiol Renal Physiol. 2002;283:F367-F Mizobuchi M, Hatamura I, Ogata H, et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15: Colloton M, Shatzen E, Miller G, et al. Kidney Int. 2005;67: Chen RA, Goodman WG. Am J Physiol Renal Physiol. 2004;286:F1005-F Meola M, Petrucci I, Barsotti G. ERA-EDTA, May Abstract MP409 and poster. A Mimpara plusz tradicionális terápia jelentős mellékpajzsmirigy-hiperplasia csökkenést mutatott sHPT betegeknél Mimpara plusz tradicionális terápia (D vitamin és foszfátkötők)

Cinacalcet kezelés (Mimpara) 30 mg/die (max 180 mg/die) PTH<150ng/lPTH = ng/lPTH > 300 ng/l 2,1 2,4 > S-Ca >2,4 1,25(OH) 2 D 3 felfüggesztése Cinacalcet dózis 30 mg-al csökkentés PTH<150ng/l PTH >300 ng/l, S-Ca>2,37 mM, S-P>1,78 mM, PTH kontroll 1,78 > S-P >1,78 1,25(OH) 2 D 3 és Cinacalcet folytatása Cinacalcet folytatása 1,25(OH) 2 D 3 leállítása Ca mentes P kötő beállítása 2-3 havonta PTH kontroll Cinacalcet dózis növelés 30 mg-al 180 mg/die-ig PTH kontroll S-Ca<2,4 S-P<1,78 Cinacalcet folytatása 1,25(OH) 2 D 3 beállítása vagy emelése S-Ca >2,4 S-P>1,78 Cinacalcet folytatása Ca mentes P kötő, PTx

66 A D vitamin kezelés előnyeit és veszélyeit egyensúlyban kell tartani PTH reduction Ca homeostasis Hypercalcaemia Hyperphosphataemia Vascular calcification

777 Ca homeosztázis és a sejt jelátvitel függ a D vitamin szintől ( 25(OH) D3) 25(OH) D 3 1,25(OH) 2 D 3 Ca homeostasis Cell signals Endocrine Autocrine D3D3 vese Periféria 25(OH) D vitamin D szérum szintet 30 ug/L (80 nmol/L) felett kell tartani a megfelelő autokrin funkcióhoz Heaney RP. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3: K/DOQI Clinical Practice Guidelines Am J Kindey Dis. 2003;42(Suppl 3)

D vitamin 25(OH)D 3 Vese Prostata, colon, emlő, bőr, ß-sejt, immun sejt, makrofág, bélhámsejt, vese, tüdő stb. 1,25(OH)D 3 Endokrin hatás bél Ca felszívódás vese Ca transzport csont átépülés Autokrin / parakrin hatás sejtproliferáció gátlás, Sejtdifferenciálódás,transzkripciós „co-activator- co-repressor” PTH renalis extrarenalis D vitamin hiány Norm: ng/l Norm: µg/l 1,25(OH) 2 D x hatékonyabb, mint a 25(OH)D 3

999 A Calcitriol és az újabb D vitamin analógok hasonlóan hatnak a szérum Ca és P szintre Patients on calcitriol had significantly lower calcium levels at baseline Based on 7731 patients treated at Dialysis Clinic, Inc. 1999– Mean P (mg/dL) (95% CI) Phosphorous Months after initiation of IV vitamin D Calcitriol (n = 2667)Paricalcitol (n = 1697)Doxercalciferol (n = 2010) Mean iPTH (pg/mL) (95% CI) Mean Ca (mg/dL) (95% CI) iPTH Calcium Tentori F et al. Kidney Int 2006;70:1858–1865

10 Vitamin D analógok is fokozzák a vasculáris kalcifikációt urémiás patkányban Vehicle 5/6 Nx + paricalcitol ShamVehicleCalcitriolParicalcitol 5/6 Nx rats Aortic calcium (mg per tissue) 5/6 Nx + calcitriol Adapted from Lopez I et al. Kidney Int 2008;73:300–307 Nx, nephrectomised a P<0.05 vs 5/6 Nx+vehicle b P<0.05 vs 5/6 Nx+calcitriol c P<0.05 vs 5/6 Nx+paricalcitol a b c

Aortic mineralization stained brown-black by von Kossa method Henley C et al. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1370–1377 Calcitriol és a cinacalcet hatása az aorta mineralizációra urémiás patkányban CalcitriolCinacalcetVehicle Aortic mineralization Rat 11 Grade:3 Rat 47 Grade:0 Rat 28 Grade:0

12 A Sevelamer és a Ca-tartalmú P kötők ellentmondásos hatása a coronária kalcifikációra *Within treatment p<0.001 Calcium acetateSevelamer 0% 6% 14%* 25% months12 months Mean % change in CAC Treat to Goal months12 months Mean % change in CAC % 14% 29% 30% Care 2 # CAC, coronary artery calcification Chertow et al. Kidney Int. 2002;62:245–252 Quinibi et al. Am J Kidney Dis. 2008;51:952–965 # Comparable lipid control between the two groups

13 Az összes foszfát kötő hasonlóan hatásosan csökkenti a szérum foszfát szintet KVE betegekben Time (weeks) Serum phosphorus levels (mg/dL) Ca (TTG) 1 Sevelamer (TTG) 1 Lanthanum 2 Ca (CARE) Adapted from references: 1. Chertow GM. Kidney Int. 2002;62(1):245– Hutchison A 2003 World Congress of Nephrology; Berlin, Germany 3. Qunbi W et al. Kidney Int. 2004;65:1914–1926

14 Block et al. Kidney In.t. 2007;71:438–441 A Sevelamer és a Ca-tartalmú P kötők ellentmondásos hatása a HD betegek mortalitására Cumulative incidence of all-cause mortality Time (months) p = Months Survival distribution function p = Suki et al. Kidney Int. 2007;72:1130–1137 RIND DCOR Calcium Sevelamer n = 2103n = 127

15 Cinacalcet szignifikánsan tovább csökkenti a foszfát szintet ha kiegészítésül a foszfátkötőkhöz adjuk Phosphate binders 1,2, % reduction in phosphorus ~30% Cinacalcet 4 ~10% Chertow GM. Kidney Int. 2002;62:245–252 Hutchison A 2003 World Congress of Nephrology; Berlin, Germany Qunbi W et al. Kidney Int. 2004;65:1914–1926 Block G et al. NEJM ;15:

16 Cinacalcet az egyetlen terápia, mely szimultán csökkenti a PTH, a kalcium és a foszfát szintet iPTHCa + P SHPT The goal is control of both Calcimimetics iPTH Ca + P Vitamin D SHPT Traditional therapy trade-off Vitamin D de Francisco ALM et al. Expert Opin Pharmacother. 2008;9;

A Mimpara ® * mind a 4 kulcsfontosságú KDOQI ™ sHPT laborértéket csökkenti 6,13 6. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl3):S1-S Ketteler M, Braun J, Haller H, et al. Nieren- und Hochdruckkrankheiten. 2005;34:

Cinacalcet-kezelés mellett több dialízis beteg érte el a K/DOQI™ célértéket PTH ≤ 31.8 pmol/L (300 pg/mL), P ≤1.78 mmol/L (5.5 mg/dL), Ca ≤ 2.4 mmol/L (9.5 mg/dL), Ca x P < 4.44 mmol 2 /L 2 (55 mg 2 /dL 2 ). p < for all targets N = 409N = 547 PTH & Ca x P Standard terápia a P- kötőből és D vitaminból áll. Moe SM et al. Kidney Int 2005; 67:

Cinacalcet szignifikánsan csökkenti a parathyroidectomia, a fraktura, és a CV hospitalizációt Integrated Phase III Week Event-free probability n = Control n = Cinacalcet Parathyroidectomy Fractures Week Event-free probability n = 487 Control n = 697 Cinacalcet CV hospitalization Mortality Week Event-free probability n = 487 Placebo n = 697 Cinacalcet Week Event-free probability n = Control n = Cinacalcet Post hoc analysis of pooled data from Phase III clinical trials. Cunningham J et al. Kidney Int 2005;68:1793–1800 Control Cinacalcet (RR 0.07, 95% CI 0.01–0.55, p =0.009) (RR 0.46, 95% CI 0.22–0.95, p =0.04) (RR 0.61, 95% CI 0.43–0.86, p =0.005) (RR 0.81, 95% CI 0.45–1.45, p =0.47) RR, relative risk CI, confidence interval

20 A cinacalcet-alapú OPTIMA Algoritmus bizonyult a legjobbnak az SHPT célértékek elérésében Messa P et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: iPTH > 300 pg/mL Measure PTH and titrate cinacalcet Maintain vitamin D Reduce vitamin D PTH controlled (150–300) Ca/P controlledCa/P high Reduce vitamin D Reduce cinacalcet if not on vitamin D PTH low (<150) Increase or start vitamin D Adjust phosphate binders PTH high (>300) Despite max dose of cinacalcet Ca/P controlledCa/P high