Obezitás fokozza a vesebetegség progresszióját Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár DE OEC Belgyógyászati Intézet, I.sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

Obezitás fokozza a vesebetegség progresszióját Prof. Dr. Paragh György egyetemi tanár DEOEC I.sz. Belgyógyászati Klinika

A modern társadalomban az energiadús ételek fokozott felvétele és az energialeadás csökkenése hozzájárul a súlygyarapodáshoz. Naponta 100 kilókalória/nap különbség a felvétel és a leadás között fokozatos súlygyarapodást eredményez. Hill JO: Science 2003;299:852-855. Seeley RJ: Nat Rev 2003;4:901-909. Szülők tápláltsági állapota meghatározza a gyermek súlyát, ennek következtében nő a gyerekek és a jövő generációjának a testsúlya. Holemans K: J Physiol 2003;547:11-20. Barker DJP: Ann Intern Med 1999;130:322-323.

Obezitás világszerte epidémiának számít. Neurológiai betegségek Tüdő Kardiológiai betegségek Gasztrointestinális betegségek Obezitás világszerte epidémiának számít. Az amerikai lakosság 65%-ának a súlya az ideális súly felett van. Endokrin betegségek Mozgásszervi betegségek Marx J: Science 2003;299:836-849. Hill JO: Science 2003;299:852-855.

és minden 6. gyerekből 1 obez. A BMI 30 kg/m2 felett van. Egyesül Királyságban minden 4. felnőttből 1 és minden 6. gyerekből 1 obez. A BMI 30 kg/m2 felett van. 2012-ben minden 3. felnőttből 1 obez hasonlóan, mint az USA-ban. The National Health Service Information Centre, Lifestyles Statistics. Statistics on obesity, physical activity, and diet: England, 2010. Available at: http://www.ic.nhs.uk/webfiles/publications/opad10/Statistics_on_Obesity_Physical_Activity_and_Diet_Eng-land_2010.pdf.

Bíró, Zajkás Halmy 20 000 BM dolgozó FÉRFIAK 58% 9% súlyosan elhízott 1985-1988 között 16 000 beteg 1992-1994 ismétlés FÉRFIAK 58% 9% súlyosan elhízott NŐK 61.7% 15% súlyosan elhízott Halmy 20 000 BM dolgozó 40% túlsúly 20% elhízott

Tanulmányok vizsgálata Obezitás és a krónikus vesebetegség közötti kapcsolat Esetkontrollos tanulmány. 18-74 év közötti svéd lakosokat krónikus veseelégtelenséggel A kreatinin tartósan 3,4 mg/dl felett volt férfiakban és 2,8 mg/dl felett volt nőkben. 926 esetet vizsgáltak és 998 kontroll egyént. Random szerűen vonták be a tanulmányba. Interjút készítettek velük, melyet kiegészítettek kérdésekkel. Antropometriai méréseket végeztek és egyéb életmód faktorokat vizsgáltak. Mimran A: J Diabetes Complications 1994;8: 150–156. Esmatjes E: Diabetes Res Clin Pract 1996;32: 157–163. Spangler JG: J Am Board Fam Pract 1996;9: 1–6. 25 kg/m2 feletti BMI 20 éveseknél 3-szor növelte a krónikus veseelégtelenség rizikóját a 25 kg/m2-nél kisebbekhez képest. 30 kg/m2 feletti BMI férfiaknál és 35 kg/m2 feletti BMI nőknél 3-4-szer növelte a krónikus veseelégtelenség rizikóját. Elisabeth Ejerblad: J Am Soc Nephrol 2006;ł17:1695-1702.

A BMI pozitív összefüggést mutat az IGA glomerulonephritis progressziójával. Bonnet F: Am J Kidney Dis 2001;37: 720–727. Az átlagpopulációban olyan egyéneknél, akiknek nincs hypertoniája, diabetese, vagy korábbi vesebetegsége az obezitás károsítja a vesét. Cirillo M: Arch Intern Med 1998;158: 1933–1939. Tozawa M: Kidney Int 2002;62: 956–962. Stroke Atherosclerosis Szívroham Szívelégtelenség Vesebetegség

Framingham Offspring cohort tanulmányban BMI pozitív összefüggést mutatott az ötödik, vagy alacsony perceptilisbe tartozó GFR-rel. Fox CS: JAMA 2004;291: 844–850.

Szignifikáns összefüggés USA-ban Japánban Szignifikáns összefüggés BMI és a végstádiumú vesebetegség között Hsu CY: Ann Intern Med 2006;144: 21–28 Iseki K: Kidney Int 2004;65: 1870–1876 Obezitás - férfiaknál 15%-ban, - nőknél 11%-ban felelt a krónikus vesebetegségért http://www.sciencedaily.com/releases/2006/05/060513122553.htm

Obezitás és vesebetegség Az obezitás szoros kapcsolatot mutat - hypertoniával - 2-es típusú cukorbetegséggel. Obezitás/Diabetes 1-es típusú diabetes 1-es típusú diabetes DeFronzo RA: Diabetes Care 1991;14:173-194.

Inzulin receptor Glükóz transzporter Glükóz Glycogen G-6-P Pyruvate Glycogen syntesis CO2 Lactate

Izom pancreas Inzulin Glükóz FFA Glükóz zsírszövet máj

Stout és mtsai A hyperinsulinaemia szerepet játszik a vascularis károsodásban azáltal, hogy fokozza a simaizomsejt proliferációt a médiában. Stout RW: Circ Res 1975;36:319-327.

Az inzulin érzékeny sejtek kontraktilitása fokozódik az angiotensin-II-re. Ezzel igazolta a kapcsolatot az inzulin és az angiotensin-II által mediált károsodás között. Kreisberg JI: Proc Natl Acad Sci USA 1982;79:4190-4192.

Streptozotocin kiváltott diabetesben csak azon állatokban fejlődött ki nephropathia, ahol nem volt megfelelő a glikémiás kontroll és azokban is akiket inzulinnal kezeltek. Abrass CK: Endocrinology 1988;123:2432-2439.

Zatz és Brenner Szemben az inzulin hiányos állatokkal az inzulinnal kezelt diabeteses patkányokban nőtt az intraglomeruláris nyomás és az ACE gátló kivédte ezt a hatást és megakadályozta a glomeruláris károsodást. Zatz R: J Clin Invest 1986;77:1925-1930.

Mesangialis sejtkultúrán az inzulin fokozza az extracellularis matrix képződését. Abrass CK: Kidney Int 1995;47:25-37. Abrass CK: Kidney Int 1994;46:613-620.

- glomerularis hypertrophia, Abrass és mtsai azt mutatták ki, hogy az inzulinnal kezelt egészséges patkányoknál - glomerularis hypertrophia, - interstitialis kollagén expresszió fokozódás, - glomerulosclerosis. Abrass CK: Endocrinology 1988;123:2432-2439.

Megerősítették a kapcsolatot a hyperinsulinaemia és a glomerularis hypertrophia között a diabetes kifejlődése előtt. Rhesus majmok Cusumano AM: Am J Kidney Dis 2002;40:1075-1085.

INZULIN 1/ a vese natrium reabszorbcióját 2/ növeli a test teljes Na+ tartalmát 3/ minden sejtmembránban a Na+ transzport mechanizmusokat aktiválja 4/ növeli az intracelluláris Na+ és Ca++ cc 6/ ez az ér simaizomsejtek A II és NA iránti érzékenységét fokozza. 7/ stimulálja a szimpatikus idegrendszert Weidmann P. Diabetes Care. 1991.

Angiotenzin II efferens arteriolák szűkülete glomeruláris kapilláris nyomás nőtt, filtrációs frakció intraglomeruláris magas vérnyomás összefügg a szisztémás artériás hipertóniával állatkísérletek bizonyítják: hogy a magas intraglomerularis nyomás rontja a méret-szelektív funkciót a glomerularis permeabilitás gáton fokozott vizelet albumin kiválasztás, proteinuria

Renin angiotensin rendszer RENIN-ANGIOTENZIN RENDSZER Alternatív utak (t-PA, cathepsin G) MÁJ Angiotenzinogen Angiotenzin I Angiotenzin II VASOCONSTRICTIO Bradykinin Inaktív fragmentek ACE AZ ÉR AT1 RECEPTORAI A MELLÉKVESE AT1 RECEPTORAI VESE Renin Negatív feedback Emelkedett vérnyomás Nátrium retenció Aldoszteron Jelentősen aktiválódik obezitásban. A zsírsejtek fontos forrásai ezen hormonoknak. A testsúlycsökkenés jelentős mértékben mérsékli a renin angiotensin aktivitást. Praga M: Current Opinion in Nephrology & Hypertension: 2006;15:481-486. Oliverio MI, Coffman TM. Clin Cardiol, 20:3-6; 1997.

Capilláris proteinuria Proteinuria aktiválja a vese tubulusokat és a tubuláris sejteket túlszabályozott gyulladásos, vazoaktív citokinek Társult komplement komponens aktiválás proximális tubulus apikális membránján Intratubuláris komplement aktiváció kulcsfontosságú mechanizmusa lehet a progresszív károsodásnak Interstitialis hegesedés nephronok fokozatos elvesztése GFR csökkenése Normál glomerularis capilláris Capilláris proteinuria vizelet vizelet vörösvértest

GLOMELURÁLIS EIKOZANOID EGYENSÚLY MC SÉRÜLÉS OXIGÉN SZABAD GYÖKÖK MONOKINEK (IL-1,TNF,PDGF) MEGVÁLTOZOTT GLOMELURÁLIS EIKOZANOID EGYENSÚLY CHOLESTERIN MC SÉRÜLÉS MEGVÁLTOZOTT MC MÁTRIX MC PROLIFERÁCIÓ ABNORMÁLIS GLOMERULÁRIS HEMODINAMIKA GMO Diamond J.R. : Kidney Int.,1991. Praga M: Current Opinion in Nephrology & Hypertension: 2006;15:481-486.

FFA túlterhelés A szabad zsírsav túlterhelés emellett endothel diszfunkcióhoz vezet, valószínűleg a reaktív oxigén gyökök fokozott termelődése miatt. A visceralis obezitás állatmodelljében a Zucker diabeteses leptin rezisztens patkányokban az acetylcholin által indukált vazodilatáció károsodott, emellett emelkedett szabadzsírsav és szabadgyök szintet észleltek. A szabadzsírsavak emellett a szimpatikus tónus fokozásán keresztül is emelik az érfali tónust, melynek mechanizmusa tisztázatlan. 26

A zsírsavak szerepe Magas zsírtartalmú táplálékkal etetett egerekben szignifikáns vesekárosodás, fokozott triglicerid és koleszterin felhalmozódás jött létre a glomeruláris és tubulointerstitialis sejtekben. Szignifikáns SREBP-1 és 2 fehérje, acetyl-coa carboxylase, zsírsav szintáz, PAI-1, IV-es típusú kollagén és fibronektin expressziót észleltek. Jelentős glomerulosclerosis és proteinuria fordult elő ezekben az egerekben. 27

A zsírszövet endokrin szerv ↑ PAI-1, Angiotensinogen, IGF-1, TGF-β ↑ Leptin ↓ Adiponectin ↑ Resistin ↑ IL-6 ↑ TNF-α ↑ MCP-1 ↑ MIF ↑ Free fatty acid, Steroid, Prostaglandin, Complement factorok

A citokinek szerepe Leptin: szerkezete az IL2-éhez hasonlít. A leptin receptort a vese expresszálja, működése közvetlen hatást gyakorol a vese struktúrára és funkcióra. A recombináns leptin fokozza a glomerularis endothel sejtek proliferációját növeli a TGF b1 mRNS expressziót és termelést. 29

Leptin Patkányban a leptin iv adása: Szignifikánsan növeli a 4-es típusú kollagén fehérje termelődését Fokozza a glomerulosclerosis mértékét, proteineuria súlyosságát a vérnyomás emelése nélkül Stimulálja a mezangiális sejtek glükóz felvételét TGFB 2-es receptor expresszióját 2-es típusú kollagén termelődését db/db leptin deficiens obez egerekben. A leptin szerepet játszhat a fokális, szegmentális glomerulosclerosis kialakulásában. 30

IL-6 Az IL-6 fokozza az endothelialis és vascularis simaizom sejtekben az adhéziós molekulák expresszióját, aktiválja a RAS-t, mely hatások sejtkárosodást okoznak. Az IL-6 fokozza a TGF b1 jelátvitelt a TGF b1 receptoron keresztül, mely hatás fokozhatja a renális fibrosis kialakulását. 31

TNF- A zsírszöveti makrofágok termelik és szintje emelkedett metabolikus szindrómában. A zsírszövetben az inzulin rezisztencia mediátora. Emellett hatást fejt ki a gyulladásos folyamatokra számos vesekárosodással járó kórképben pl.: glomerulonephritis, akut veseelégtelenség, tubulointerstitialis károsodás.  Inzulin rezisztencia  Inzulin rezisztencia  Inzulin rezisztencia 32

Adiponectin Insulin-érzékenyítő, gyulladáscsökkentő, anti-atherogen tulajdonsággal bír. Alacsony szintjét írták le vaszkuláris diszfunkció és kardiovaszkuláris esemény kapcsán. 33

Krónikus vesebetegségben az adiponektin szint jelentősége nem egyértelmű Az alacsony adiponektin szint enyhe, vagy közepes veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a kardiovaszkuláris események kockázatával korrelált. Becker et al, JASN 2005 3-as és 4-es stádiumú krónikus vesebetegségben a kardiovaszkuláris mortalitást paradox módon magasabbnak találták azoknál, akiknek az adiponektin szintje magasabb volt. Menon et al,JASN 2006 34

Egyéb cytokinek Az MCP-1, a PAI-1, a resistin, az adipsin, és a pro-inflammatorikus cytokinek, melyeket a zsírszövet és/vagy a gyulladásos sejtek termelnek. Direkt vagy indirekt módon befolyásolják a vese struktúráját és funkcióját. 35

A viscerális zsírszövet okozta emelkedett intraabdominális nyomás véna renális kompressziót okozhat, mely emelheti a renális vénás nyomást, csökkentve ezzel a vénás elfolyást a vesevénákból. 36

PPAR PPAR agonisták: (pl. fibrátok) fokozzák a szabad zsírsav oxidációt és az inzulin érzékenységet. PPAR lambda és gamma: fokozza az adipogenesist az inzulin érzékenységet, emeli az adiponektin aktivitást csökkenti a triglycerid és LDL szintet, befolyásolja a celluláris lipid effluxot, módosítva ezzel a habossejt képződést és a makrofág aktivációt. PPAR gamma: (pl. TZD) növelik az inzulin érzékenységet 2-es típusú diabetes mellitusban. P A R α X FIBRÁT Transzkripciós hatás DNS ApoA-I LPL ApoC3 37

FIBRÁT PPAR receptorok agonistái módosítják a sejt lipid metabolizmusát direkt hatást fejtenek ki a mesangialis matrix szintézisére megelőzik, vagy visszafordítják a diabeteses glomerulosclerosist. P A R α X FIBRÁT Transzkripciós hatás DNS ApoA-I LPL ApoC3 Guan Y: Kidney Int 2001;60:14-30. Baylis C: J PHarmacol Exp Ther 2003;307:854-860. McCarthy KJ: Kidney Int 2000;58:2341-3350.

Csökkent vesetömeg Azok az egyének, akiknek csökken a vese tömege, különösen érzékenyek az obezitás okozta károsodásra. A BMI az egyik legfontosabb rizikófaktora a proteinuria és a veseelégtelenség kifejlődésének egy oldali vese aganesis és egy oldalú veseeltávolítás esetén. A testsúlycsökkenés mérsékli a proteinuriát krónikus proteinurias nephropathiaban. Egészséges vese Eltávolított vese Praga M: Current Opinion in Nephrology & Hypertension: 2006;15:481-486.

Csökkent vesetömeg A hajlamosító tényezők megjelenésekor a megmaradt nephronok hypertrophiája kompenzálja a kiesett nehron tömeget és vesefunkciót a kompenzatórikus hypertrophia adaptív folyamatnak tekinthető a hypertrophia intraglomerularis hypertensióhoz vezet mely angiotensin-II mediált folyamat Egészséges vese Eltávolított vese

Minden egyes évtizedben az elmúlt 20 évben a végstádiumú vesebetegek száma megduplázódott. 2010 600 000-re becsülik a dialízis kezelésre szorulók számát. Hostetter TH: J Am Soc Nephrol 2003;14:S114-S116.