A mikroalbuminuria jelentősége és befolyásolása hypertoniában és krónikus veseelégtelenségben Dr. Szegedi János c. egyetemi docens, osztályvezető főorvos Szabolcs-Szatmár-Bereg megyei Önkormányzat Jósa András Oktató Kórház I. sz. Belgyógyászati Osztály, Nyíregyháza

A microalbuminuria jelentősége és kezelése hypertoniában és krónikus veseelégtelenségben Dr. Szegedi János B. Braun Avitum Hungary Zrt. 2. sz. Dialízis Központ, Jósa András Oktató Kórház I. Belgyógyászat, Nyíregyháza XIV. Debreceni Nephrológiai Napok Debrecen, 2009. június 06.

A microalbuminuria jelentősége Összefügg a cardiovascularis és renalis események klasszikus rizikófaktoraival azok jelzője (markere) A fenti rizikófaktoroktól függetlenül előre jelzi a cardiovascularis és renalis eseményeket önálló rizikófaktor A krónikus vesekárosodás mellett a vascularis károsodás mértékét is jelzi, az endothel dysfunctio markere, Az albuminuriát és cardiovascularis rizikót csökkentő terápia célértéke. Gerstein HC et al :JAMA 2001.286.421-426 RE Schniedet et al: DMW 2006 13 (47) 2665-71

A microalbuminuria (MAU) definíciója 24-h gyűjtött vizelet albuminürítés (mg/nap) Gyűjtött vizelet (g/min) Eseti vizeletminta albumin/ kreatinin) (mg/mmol Normál < 30 < 20 < 2,5 (ffi) <3,5 (nő) Microalbuminuria 30-300 20-200 2.5-25 (ffi) 3,5-35 (nő) Macroalbuminuria > 300 > 200 > 25 (ffi) > 35 (nő)

A microalbumiuria okai I. A kapillárisok endotheljének áteresztőképessége nő. A glomerulusok basálmembránjának töltés-szelektivitás változik (töltése pozitívabbá válik ). Glomerulusokban a hemodinamikai változások szerepe kiemelkedő (megnő az intraglomeruláris nyomás , fokozódik az A II iránti érzékenység).

A microalbumiuria okai II. Glomeruláris hyperfiltrátio miatt megnő a podocyták membránjának áteresztőképessége. A túlzott albumin-visszaszívás vasoconstrictor, profibroticus és proinflammatoricus mediátorokat szabadít fel a tubulus hámsejtjeiből, így circulus vitiosus alakul ki. Összefüggést találtak az ACE genetikai változatai (polimorfizmusa), a vesebetegségek progressziója, a cardiovascularis kockázat és a microalbuminuria között.

Microalbuminuria epidemiológiája (I.) Egészséges populációban a MAU prevalenciája 5,1%, (nőknél 6,7 % férfiaknál 3,6 %). A microalbuminuria gyakorisága essentialis hypertoniás populációban 6-12 %. Középsúlyos hypertoniában a MAU gyakorisága >7,2 %. Martinez M. et al.: Journal of Hypertension. 2001. 19. 319-326. RE Schnieder et al: DMW 2006.13 ( 47) 2665-71J. Redon et al.: European Society of Hypertension Scientific Newsletter. 2008. 36.

Microalbuminuria epidemiológiája (II.) Az albumin/kreatinnin arány (ACR) alapján a MAU prevalenciája nőknél significansan nagyobb, mint férfiaknál (más vizsgálatok – HYDRA - a férfiaknál találtak nagyobb prevalenciát). A diabetes felfedezésekor a betegek 30-40 %-a microalbuminuriás. Diabetesben a MAU prevalenciája (NHANES III-HYDRA) 28,8 % - 30,2 % (nőknél 33 %, férfiaknál 23,9 %). Martinez M. et al.: Journal of Hypertension. 2001. 19. 319-326. CA Jones et al:Am J Kidney 2002 39(3) 445-59 J. Redon et al.: European Society of Hypertension Scientific Newsletter. 2008. 36.

Microalbuminuria epidemiológiája (III.) 20 év feletti populációban a MAU prevalenciája: egészségesekben 5,1 %-7% cardiovascularis betegeknél 15,9 % hypertoniában 16,8 % diabeteseknél 29 %-30,2 % diabeteses-hypertoniás betegeknél 37,8 % Martinez M. et al.: Journal of Hypertension. 2001. 19. 319-326. CA Jones et al:Am J Kidney 2002 39(3) 445-59 RE Schnieder et al : DMW 2006. 13 ( 47) 2665-71J. Redon et al.: European Society of Hypertension Scientific Newsletter. 2008. 36.

A célszerv-károsodások markareinek elérhetősége, prognosztikus értéke és költsége CV prediktív érték Marker + ++++ ++ EKG ++ +++ Echocardiographia ++ +++ A. carotis intima-media vastagság ++ + +++ Arterial stiffness (Pulse wave velocity) + ++ Boka / kar index ++++ + Coronaria calcium tartalom ++ + ? Keringő kollagén markerek +++ + ++ Endothel dysfunctio Lacunaris infarktusok ? ++ ++++ + ++++ +++ GFR vagy creatinin clearence + ++++ +++ Microalbuminuria Task Force of ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:1105–87.

A cardiovascularis-, és vesebetegségek kontinuuma Végstádiumú vesebetegség (ESRD) Krónikus szívelégtelenség Vég- stádium Krónikus veseelégtelenség ( GFR) Arterioscleroticus cardiovascularis megbetegedések Progresszió Albuminuria Proteinuria Szívkoszorúér betegségek Balkamra-hypertrophia Betegség kezdete A cardiovascularis és vesebetegségek kontinuuma azzal jellemezhető, hogy a kezdeti „szubklinikai” stádiumot követően alakul ki az átmeneti állapot, amikor már jelen vannak a klinikai tünetek; ezt követően jelentkezik a célszervkárosodás és végül a célszervek működési elégtelensége. A diabetes a végstádiumú vesebetegség leggyakoribb oka, különösen a 2-es típusú diabetes. A diabeteses, végstádiumú vesebetegek esetében a halálozás leggyakoribb oka a cardiovascularis megbetegedés. A MAU a vese és a szív kisérbetegedéseinek markere. A MAU a diabeteses betegek vesekárosodásának első klinikai tünete, és jelentős prediktora a cardiovascularis morbiditásnak és mortalitásnak. Mindezek azt sugallják, hogy a cardiovascularis megbetegedések és a krónikus vesebetegség ugyanazon működési rendelleneség következtében alakulnak ki. DM,  BP DM,  BP „Fokozott kockázat” Krónikus vesebetegség Cardiovascularis betegségek Adapted from Sarnak and Levey, Am J Kidney Dis 2000;35:S117–31. 11

MAU jelenlétében bizonyított - teljes populációban - különösen diabetes és hypertonia esetén ÖSSZ-MORTALITÁS NŐ CV ( az AMI egyéves mortalitásának legjobb előrejelzője ) nem-CV is. VASCULARIS MORBIDITÁS NŐ Cardiovascularis : coronaria betegség, myocardialis infarctus, LVH Cerebrovascularis : >carotis IMT vastagság, stroke Perifériás érbetegség okozta morbiditás nő (PAD) MAU az általános vascularis dysfunctio markere

Az albuminuria prediktív értéke A vizelet albumintartalma a normáltartományban is a cardiovascularis halálozás független előrejelzője a diabetesben nem szenvedő, kezdetben kezeletlen hypertoniások esetében. Egyes vizsgálatok szerint az albuminuria prediktív értéke jobb, mint a systolés vérnyomásé, vagy a szerum cholesteriné. Gerstein HC et al :JAMA 2001.286.421-426 RE Schnieder et al : DMW 2006. 13 ( 47) 2665-71 *

Mortalitás és a microalbuminuria kapcsolata

A cardiovascularis események, a mortalitás és a MAU kapcsolata

Microalbuminuria a HOPE vizsgálatban (9000 beteg) VAN (%) Microalbuminuria NINCS (%) Összes-beteg MI/stroke/CV halál 23.1 13.8 Összhalál 18.2 9.4 Diabetes 25 13.9 18.6 9.3 Diabetes nélkül 20.4 17.4

A microalbuminuria független kardiovaszkuláris rizikótényező Individuals with history of cardiovascular disease or diabetes mellitus and at least one cardiovascular risk factor * * * This was a cohort study of individuals with history of cardiovascular disease (n=5,545) or diabetes mellitus and at least one cardiovascular risk factor (n=3,498). Microalbuminuria was detected in 1,963 patients at baseline.1 The presence of microalbuminuria increased the relative risk of cardiovascular events, all-cause death, and hospitalisation for congestive heart failure, regardless of the presence of absence of diabetes mellitus. Gerstein HC, et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA 2001;286:421–426. *P<0.05 vs normalbuminuria Gerstein et al. JAMA 2001;286:421–426 17

A klasszikus rizikófaktorok és cardiovascularis betegségek előfordulása a proteinuria mértékének függvényében: LIFE vizsgálat Valamennyi összehasonlítás P < 0,0001 n=8029, Wachtell K et al. J Hypertens 2002;20:405

Albuminuria = minden mástól független CV rizikófaktor 10-szeres UACR*-emelkedés hatása a CV események kockázatára N=8206 LIFE populáció Nem-diabeteses betegek Diabeteses betegek AMI/stroke +55% +57% +39% CV mortalitás +85% +98% +47% Összmortalitás +66% +75% +38% Stroke +49% +51% +37% AMI +41% +45% +20%** Minden kockázatfokozódás esetén p0,005, kivéve: **p=0,025 *UACR (urinary albumin/creatinine ratio): vizelet albumin/kreatinin arány Wachtell K., et al. Ann. Intern. Med. 2003, 139: 901-906.

A MAU összefüggése az ISZB kialakulásával nem diabeteses, hypertoniás betegek között ( globális túlélési mutató) normoalbuminuria n=184 microalbuminuria n=20 aRR=4,5 (1,4-14,2) Jensen et al. MONICA-project, n=204 nem DM, Hypertension 2000;35:898

HYPERTONIA ÉS MICROALBUMINURIA Több mint 10.000 nem-diabeteses, hypertonias beteg adatai % microalbumniuria normalbumniuria p<0,01 A MAU prevalenciája: 11-40 %. Az életkorral és a hypertonia fennállásának idejével nő. Agrawal B et al. J Hypertens 14: 223-228; 1996.

Esélyhányados (OR) ( ± 95- %-os megbízhatósági tartomány Primer kardiovaszkuláris végpontokra (stroke, myocardialis infarctus, egyéb kardiovaszkuláris halálokok) vonatkozó esélyhányados (odds ratio, OR) különböző kockázati tényezők fennállása, ill. a renin-angiotensin rendszer (RAS) gátlószereinek adása esetén OR Microalbuminuria 1,6 Coronaria betegség 1,5 Perifériás érszűkület 1,5 Diabetes mellitus 1,4 1,2 Férfi nem MAIN POINTS: RAAS gátlása 0,8 0,2 0,5 1,0 1,5 1,8 Esélyhányados (OR) ( ± 95- %-os megbízhatósági tartomány Gerstein HC, Mann JF. Yi Q. et al.: Jama. 2001. 286. 421-426. Reference(s): Nichol MB, Patel BV, Thiebaud P,et al. A single pill combining antihypertensive and statin therapies improves patient adherence compared with multi-drug combinations: results from the Caduet Adherence Research Program and Education (CARPE) – PBM Adherence Study. Poster presented at: American Society of Hypertension 21st Annual Scientific Meeting and Exposition; May 19, 2006; New York City, NY. Abstract P526A.

A prognózist befolyásoló tényezők SUBKLINIKUS CÉLSZERV-KÁROSODÁSOK - Bal kamra hypertrophia EKG: Sokolow-Lyon >38 mm; Cornell >2440 mm*ms Echocardiographia: LVMI F≥ 125g/m², N ≥110 g/m²) - Carotis fal vastagság (IMT >0,9 mm) vagy plaque - Carotis-femoralis pulzus hullám terjedési sebesség >12 m/sec - A plazma kreatinin enyhe emelkedése F: 115-133 μmol/l, N 107-124 μmol/l - Glomerulus filtrációs ráta vagy creatinin clearance csökkenése <60 ml/min/1,73 m ² ill. <60 ml/min - Boka / kar index <0,9 - Microalbuminuria 30-300 mg/24h vagy albumin-creatinine hányados: ≥22 (F), vagy ≥31 (N) mg/g Task Force of ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:1105–87.

Essentialis hypertoniás betegek vesekárosodásának korai jele a microalbuminuria és a béta 2-microglobulin megjelenése a vizeletben. A GFR csökkenése már előrehaladott állapotot jelent.

A proteinuria az ESRD nagyobb kockázatát jelenti, mint a csökkent GFR A proteinuria az ESRD nagyobb kockázatát jelenti, mint a csökkent GFR ! MRFIT JASN 2006;17:1444-52. (n=12.866, 25 éves követés) Paul E. de Jong and Ron T. Gansevoort: Nephrol Dial Transplant 2008.23.1092-95.

A vesebetegség progressziójának relatív rizikója proteinuria esetén Proteinuria < 1g/nap Proteinuria > 1 g/nap Relatív rizikó Systolés vérnyomás (Hgmm) A VÉRNYOMÁS ÉS A PROTEINURIA CSÖKKENTÉSE LASSÍTJA A KVE PROGRESSZIÓJÁT. Jafar TH et al: Ann Intern Med, 139: 244-252; 2003. 28

International Society of Nephrology 2004 Consensus Workshop A krónikus vesebetegség progressziójának megelőzése Életmódbeli változások Vérnyomás-beállítás Vércukor-beállítás Proteinuria csökkentése Fehérje-megszorítás Lipidkontroll Nephrotoxicus anyagok elkerülése Korai beutalás nephrológushoz Egyéb (pl. anaemia rendezése) Kidney International, Vol. 67, Suppl. 94 (2005), pp. S2–S7

A célvérnyomás krónikus vesebetegségben 130/80 Hgmm „A vérnyomáscsökkentők közül az ACEI vagy ARB részesítendő előnyben, különösen a proteinuriás betegeknél.” Kidney International, Vol. 67, Suppl. 94 (2005), pp. S2–S7

A microalbuminuria terápiája Intervenció Diabetes és MA MA diabetes nélkül ACE-gátló és/vagy ARB +++ ++ Vérnyomás < 130/80 Hgmm Szoros glikémiás kontroll HbA1c -< 6,5 % - Statin LDL < 1,8 mmol/l <2.6mmol/l Szalicilsav 40 éves kor felett megfontolandó Dohányzás elhagyása Minden betegnek Gross JL et al. Diabetes Care 28:176-188, 2005

A speciális vérnyomáscsökkentő kezelésre különösen ajánlott szerek Szubklinikus szervkárosodás bal kamra hypertrophia ACE-gátló, CaA, ARB panaszmentes atherosclerosis CaA, ACE-gátló mikroalbuminuria ACE-gátló, ARB renális funkciózavar ACE-gátló, ARB HOPE, IRMA2, IDNT, RENAAL, LIFE, PREVEND, MARPLE, DIABHYCAR, DETAIL Parving HH et al:N Engl J Med 2001.345 ( 12) 870-878 Task Force of ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:1105–87.

Terápiás stratégia Terápia Intraglomeruláris hypertensió Nincs albuminuria Albuminuria Proteinuria ESRD Primer prevenció Secunder prevenció Tercier prevenció Terápia Intraglomeruláris hypertensió Systemás hypertensió Albuminuria Hyperlipidaemia,glycaemiás controll Oxidatív stress, inflamatio , fibrosis Krónikus veseelégtelenség progressziójának Cardiovascularis morbiditás, mortalitás

Köszönöm megtisztelő figyelmüket !