Fresenius Kabi Hungary Kft., Budapest Miért ketodiéta?! Dr. Kálmán István orvos-igazgató Fresenius Kabi Hungary Kft., Budapest

Nézzünk szembe a tényekkel: a világon kb. 1,5 millió dializált beteg van ez a szám évente kb. 7%-al nő az USA-ban a jelenlegi kb. 300 000 beteg 2010-re 650 000-re, 2030-ra 2 millióra nő az orvosok és az egészségügyért felelősök egyre inkább szembesülnek azzal, hogy szelektálniuk kell a betegek között Milyen egyéb lehetőségek vannak a KVE betegek kezelésére a dialízisen kívül? megelőzés transzplantáció Ketodiéta

A krónikus veseelégtelenség progressziója során a nefronok folyamatos pusztulása következtében a változatlan mennyiségben bevitt fehérjék hiperfiltrációt okoznak a maradék még ép glomerulusokban, ami a folyamat további romlásához vezet Glomerulo sclerosis

A fehérjék szerepe a szervezetben: Enzimek Hormonok Kollagén, elasztin Struktúra alkotók: actin, myozin Zsigeri fehérjék:bélhámsejtek, endothelsejtek, májsejtek stb. Plazmaproteinek: albumin Transzportproteinek: Hb, myoglobin Antitestek Alvadási faktorok

Röviden a fehérjékről: aminosavakból állnak, melyek esszenciálisak, nem esszenciálisak és feltételesen esszenciálisak lehetnek Esszenciális Nem-esszenciális Feltételesen esszeciális Histidine Alanine Arginine Isoleucine Aspartic acid Cysteine Leucine Asparagine Glutamine Lysine Glutamic acid Glycine Methionine Serine Proline Phenylalanine Tyrosine Threonine Tryptophan Valine

A táplálékfehérje sorsa a szervezetben NH 2 Táplálék- fehérje NEAA EAA NH 2 test fehérje + Felhasználatlan aminosavak

+ A táplálékfehérje sorsa a szervezetben Felhasználatlan aminosavak A szénvázak elégnek A nitrogén karbamid formában a vizelettel kiürül +

Fehérjebevitel csökkentése A KRÓNIKUS VESEELÉGTELENSÉGBEN A VESEFUNKCIÓ CSÖKKEN: A vese nem képes kiüríteni a fehérjék lebontásából származó toxinokat A toxinok felszaporodnak a szervezetben URÉMIA, METABOLIKUS ACIDOSIS alakul ki Fehérjebevitel csökkentése

A fehérjemegszorítás következményei: A keletkező toxikus anyagcseretermékek csökkenése A hyperfiltráció progressziót gyorsító hatásának DE alultápláltság alakul ki!

megakadályozni a vesebetegség progresszióját ÉS A CÉL: megakadályozni a vesebetegség progresszióját ÉS az alultápláltság kialakulását !

Az aminosavak lebontásának lépései: a transzamináció COOH R H - C - NH2 H C O Transaminase H C NH2 Essential amino acid Essential keto acid Non-essential keto acid e.g. -ketoglutarate Non-essential amino acid e.g. L-glutamate

Felhasználatlan ketosavak A táplálékfehérjék sorsa ketodiéta esetén Felhasználatlan ketosavak + Táplálék fehérje Test fehérje KA/AA NH 2 NEAA EKA

A KRÓNIKUS VESEELÉGTELEN BETEGEK DIÉTÁS KEZELÉSE A FEHÉRJESZEGÉNY DIÉTA FORMÁI Alacsony fehérjetartalmú diéta (LPD) 0.6 g /ttkg/nap, magas biológiai értékű fehérjékből Nagyon alacsony fehérjetartalmú diéta (VLPD) 0.4 g / ttkg/nap, + esszenciális aminosavak (Nagyon) alacsony fehérjetartalmú diéta (VLPD) (0.3) - 0.6 g / ttkg/nap, + esszenciális aminosavak és nitrogén mentes ketosavak = ún. ketodiéta

A ketodiéta a krónikus veseelégtelen, predialízis fázisban lévő betegek számára: fehérjebevitel 0,3-0,6 g/ttkg/nap 30-35 kcal/ttkg/nap 1 tabl Ketosteril/5 ttkg/nap

Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 1. Proteinuria No. of patients 8 15 27 32 41 63 diabetics non-diabetics non-diabetics diabetics non-diabetics non-diabetics Diet/medication VLPD/KA VLPD/KA VLPD/KA VLPD/KA VLPD/KA LPD/KA/EPO Duration (months) 15.6 3 23.0 ±10.6 44.4 ± 37.2 29.6 ± 25.1 36

Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 2. Proteinuria ketodiéta+ACEI adása esetén DESIGN: No. of patients: n = 50 GFR: 25-35 ml/min/1.73 m2 (diabetic nephropathy) Diet: Group I: LPD + Ketosteril® + ACEi (perindopril: 4 mg/d) Group II: LPD + ACEi (perindopril: 4 mg/d) Duration: 12 months p < 0.01-0.02 Teplan et al. (2003): Klin Bioch Met 11, 70-73

Decline in GFR from baseline Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 3.Az MDRD tanulmány Multicentrikus, randomizált, prospektiv tanulmány N=840 különböző vesebetegségben. Study A: N= 585 GFR 25-55 ml/min/1.73 m² fehérjebevitel: 1,3 g/ttkg/nap ill.0,58 g/ttkg/nap Study B: N= 255 GFR 13-24 ml/min/1.73 m² fehérjebevitel: 0,58 g/ttkg/nap ill. 0,28 g/ttkg/nap+KA A tanulmány célja : A GFR csökkenés öszehasonlítása különböző fehérje tartalmú diéta és két vérnyomástartomány esetén (140/90 és 125/75) Study A Decline in GFR from baseline (ml/min)

GFR csökkenés (ml/min/év) Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 3.Az MDRD tanulmány MDRD-tanulmány: Study B GFR csökkenés (ml/min/év) Dietary regime (140/90 mm Hg) (125/75 mm Hg) LPD (0.58 g/kg bw/d) 4.9 3.9 In Study B, the average decline in the GFR did not differ significantly between the two diet groups. The mean rate of decline was on average 0.8 ml/min/year less in the patients on a VLPD than in those on the LPD. These results were not very encouraging in terms of the all known beneficial effects of a VLPD. Due to this a secondary analysis was carried out, which scrutinized all study parameters including inclusion and exclusion criteria as well as patients’ compliance (16). VLPD (0.28 g/kg bw/d) +KA 3.6 3.5 Az eredmények a VLPD jó eredményére utalnak Klahr et al. (1994): The effect of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of CRF. N Engl J Med, 330, 877-884

COMPLIANCE!! Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 3.Az MDRD tanulmány – a Study B eredményei: Az előírt és a ténylegesen bevitt fehérje a LPD csoportban Az előírt és a ténylegesen bevitt fehérje a VLPD csoportban Előírt: 0.58 g/ttkg/nap Előírt: 0.28 g/ttkg/nap Bevitt: 0.73 g/ttkg/nap Bevitt: 0.66 g/ttkg/nap (csak táplálékból) (táplálékból és szupplementumból) A különbség: (LPD versus VLPD + amino acids): 0.07 g/ttkg !! COMPLIANCE!! The mean follow-up protein intakes were 0.73 g protein/kg body weight from food in the LPD group (instead of the prescribed 0.58 g/kg body weight/day). The protein intake in the VLPD group was 0.48 g protein/kg body weight/day from food only. Inclusion of amino acids in the supplement as a source of nitrogen resulted in a mean total protein intake of 0.66 g protein/kg body weight/day. The total archived difference in protein intake for both groups was therefore only 0.07 g protein/kg body weight/day (15, 16, 17). Klahr (1996): Role of dietary protein and blood pressure in the progression of renal disease. Kidney Int, 49, 1783-1786 Levey et al. (1996): Effects of dietary protein restriction on the progression of moderate renal disease in the MDRD-Study. J Am Soc Nephrol, 7, 2616-2626

Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 3.Az MDRD tanulmány – a Study B re-analízise egy megvalósíthatósági tanulmány: SLOPES: -0.392 ± 0.068 ml/min/monthb -0.250 ± 0.072 ml/min/montha -0.533 ± 0.074 ml/min/monthb 0,5 0,7 This figure shows the pattern of GFR change from baseline in each diet group with the corresponding slopes of GFR decline – they were significantly different among the three groups (p=0.028): GFR declineLPD: -0.394 ± 0.068 ml/min/months GFR declineVLPD + KA/AA: -0.250 ± 0.072 ml/min/months GFR declineVLPD + AA: -0.533 ± 0.074 ml/min/months Subsequent pairwise comparisons showed that a slower mean GFR decline occurred in patients assigned to a VLPD + KA/AA. Calculated for one year – the mean loss of GFR for the VLPD + KA/AA was 53% slower than the rate of loss in VLPD + AA. The significantly different rates of GFR decline in those diets occurred despite 1) assignment to the same very low protein diet 2) comparable mean achieved protein intake during follow-up and 3) comparable changes in mean protein intake form baseline values. Thus the composition of the supplement appeared to influence GFR decline independently of the level of protein intake. 0,57 a,b are significantly different, p < 0.008 Teschan et al. (1998): Effect of KA-AA-supplemented VLPD on the progression of advanced renal disease: a re-analysis of the MDRD feasibility study. Clin Nephrol, 50, 273-283

Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 4. The Hungarian Ketosteril Cohort Study

Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 4. The Hungarian Ketosteril Cohort Study Predialízis betegek: az átlagos reciprok szérum creatinine értékek változása Natív lefutás Schmicker, R. et al., Contr. Nephrol. (1986), vol. 53, pp. 121 - 127 Method: Mitch, W.E., Walser, M., Lancet (1976), Dec. p. 1316

Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 5.A ketodiéta hatása a tápláltsági állapotra

Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 5.A ketodiéta hatása a tápláltsági állapotra n=34

Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 5.A ketodiéta hatása a tápláltsági állapotra 0.6 g/kg/d protein + Placebo 0.3 g/kg/d protein Ketoanalogues Adult CKD patients GFR = 25-30 ml/min 34 out of 40 patients completed the study n=16 n=18 RANDOMIZATION ETHIC COMMTTEE APPROVAL Follow-up for 9 months Renal dietician: 3-day diary record Principal investigator: Every month Prakash et al, JRN 2004

Eredmények: n=34 Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 5.A ketodiéta hatása a tápláltsági állapotra 29 23 28 27.6 Before 9. Month GFR(ml/min) 2.4 3.5 2.3 2.1 S. Creatinine (mg%) p=0.015 Ketodiet Placebo p=0.066 n=34 Eredmények: Prakash et al, JRN 2004

Eredmények: Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 5.A ketodiéta hatása a tápláltsági állapotra Eredmények: Parameter Placebo Ketodiet Before After p value BMI (kg/m2) 25.0±6.8 23.9±4.1 0.39 25.4±4.2 24.5±4.2 0.46 S. Alb (g%) 3.84±0.36 3.53±0.59 0.061 3.98±0.59 4.01±0.63 0.97 T. Prot. (g%) 7.04±0.66 6.56±0.83 0.038 7.24±0.74 7.31±0.82 TSFT (mm) 25.4±7.9 24.8±6.5 0.26 29.7±7.9 28.3±7.2 MAC (cm) 28.0±4.4 27.3±4.8 0.048 27.9±4.5 27.1±4.6 0.67 Hb (g%) 9.7±3.6 10.5±1.6 0.37 10.1±1.6 10.5±2.2 0.32 Prakash et al, JRN 2004

Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 5.A ketodiéta hatása a tápláltsági állapotra: szérum albumin Further evidence that protein-restricted diets supplemented with keto/amino acids can maintain nutritional status in CKD patients is provided by studies indicating that normal or improved values of serum albumin (normal: 35-52 g/l) were maintained during short- and long-term therapies. The cited studies (5, 9, 15, 37, 42 46, 48) included 5 to 37 patients with CKD and assigned them to (V)LPDs supplemented with keto/amino acids for 4 to 18 months. No. of patients 16 37 5 21 20 10 18 Duration (months) 6 12 4 6 12 18 9

Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 5.A ketodiéta hatása a tápláltsági állapotra: szérum transzferrin The same picture can be seen for serum transferrin (normal: 2.0-3.6 g/l). The mentioned studies (5, 37, 43, 46, 48) included also 5 to 37 CKD patients and assigned them to (V)LPDs supplemented with keto/amino acids for 4 to 36 months. No. of patients 16 37 11 5 35 18 Duration (months) 6 12 9 4 36 9

Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 5.A ketodiéta hatása diabéteszes nefropátiában A fehérjebevitel csökkentése szignifikánsan csökkenti a GFR és a kreatinin klírensz romlását (PEDRINI et al. 1996) Előnyösebb a feh.szegény diéta Előnyösebb a szokv.diéta References Patients (n) Ciavarella et al. (1987) 16 Barsotti et al. (1988) 8 Walkers et al. (1989) 19 Zeller et al. (1991) 35 Dullaart et al. (1993) 30 TOTAL 108 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 risk ratio

Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 5.A ketodiéta hatása diabéteszes nefropátiában A napi vizeletfehérjemennyiség csökkenése 12 hónapos, ketosavval kiegészített nagyon alacsony fehérjetartalmú diéta hatására a reziduális vesefunkció megőrzése és a fehérjetúlterhelés megelőzése által (BARSOTTI et al. 1987) p < 0.005 5.2 +/- 1.4 2.8 +/- 1.1 UPD VLPD + ketoacids

3 HÓNAPOS KETODIÉTA HATÁSA AZ INZULIN ÉRZÉKENYSÉGRE Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 5.A ketodiéta hatása diabéteszes nefropátiában 3 HÓNAPOS KETODIÉTA HATÁSA AZ INZULIN ÉRZÉKENYSÉGRE Adott inzulin infúzió mellett (8, 16, 32 E/ttkg /2h) alacsonyabb inzulin szintek észlelhetők Alacsonyabb inzulin szintek eléréséhez, több glukóz infúzióra volt szükség GIN et al. (1991) Az inzulin érzékenység javult 3 hónapos Ketodiéta után (ami javuló glukózfelhasználást jelent)

A ketodiéta hatása a szérum-lipid szintekre Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 5.A ketodiéta hatása diabéteszes nefropátiában A ketodiéta hatása a szérum-lipid szintekre Az emelkedett plazma triglycerid és cholesterin szint csökken a csökkent plazma HDL-cholesterin szint nő UPD VLPD (Unrestricted Protein (Very Low Protein Diet Diet) + Keto-/Amino Acids) Triglyceride Plasma (mg/dl) M 220.1 197.1 SD 54.5 24.2 Cholesterol Plasma (mg/dl) M 254.6 165.1 SD 38.0 21.7 HDL-Cholesterol Plasma (mg/dl) M 37.9 38.5 SD 2.7 2.8 BARSOTTI et al. (1988)

Klinikai vizsgálatok a ketodiéta alkalmazásával 6. A ketodiéta cardiovascularis hatása Prospektiv, kontrollált vizsgálat 110 KVE betegen: GFR: mindhárom csoportban: 17-18 ml/min/1.73 m2 Kor:56-58 év Run-in period: LPD (0.6 g/ttkg/nap) 3 hónapig A tanulmány tartama: 6 hónap Diéta: VLPD & KA/AA (1 tabletta/5 ttkg/nap):0.3 g/ttkg/nap (66% növényi fehérje), 1.3 g NaCl/nap LPD: 0.6 g/ttkg/nap (48% növényi fehérje), 3.1 g NaCl/nap Free diet (FD): >1.0 g/ttkg/nap, Co-medication: ACEi, ARB, ß-blokkoló (BP <130/80 mmHg) Main outcome: A hipertenzió alakulása (systolés BP, diastolés BP, mean BP) Vese paraméterek (GFR, proteinuria) Szerum paraméterek (albumin, (LDL/HDL)-choleszterin, triglyceride, PTH)

VLPD LDP FD Tbaseline T6 months V.Belizzi et al. VLPD LDP FD Parameter Tbaseline T6 months Protein intake (g/kg bw/day) 0.79  0.1 0.54  0.1a,b 0.78  0.1 1.11  0.2 1.04  0.2 Salt intake (mEq/day) 181  32 131  36 170  50 166  44 170  60 171  0.51 Systolic BP (mmHg) 143  19 128  16 b 140  21 136  15 141  18 139  15 Diastolic BP 84  10 78  7 87  10 86  7 85  7 83  8 GFR (ml/min/1.73m2) 17.1 ± 5.5 17.8 ± 6.6 18.2 ± 6.0 17.1 ± 7.0 17.6 ± 5.3 16.1 ± 5.8 Urea (mg/dl) 146 ± 39 48 ± 19a,b 146 ± 48 145 ± 44 160 ± 37 165 ± 34 SerumAlbumin (g/l) 3.9 ± 0.4 4.0 ± 0.3 4.0 ± 0.4 Cholesterol 223 ± 36 169 ± 26 a,b 216 ± 38 206 ± 36 214 ± 39 217 ± 36 Triglyceride 170 ± 40 140 ± 28 a,b 176 ± 63 167 ± 37 170 ± 38 CaxP (mg2/dl2) 41 ± 10 31 ± 8a,b 38 ± 6 40 ± 5 38 ± 5 39 ± 5 PTH (pg/ml) 175 ± 115 109 ± 73a,b 168 ± 114 170 ± 108 190 ± 72 189 ± 82 Proteinuria (g/day) 1.34 ± 1.2 0.87 ± 0.8a,b 1.43 ± 1.5 1.29 ± 1.4 0.79 ± 0.9 0.86 ± 0.7

Összefoglaló és konszenszus a ketodiéta alkalmazásáról American Journal of Nephrology 26(suppl 1) 1-28 (2006) A KVE predialízis stádiumában: A fehérjeszegény diéta keto-amionosavakkal kiegészítve a KVE betegek standard terápiájának része. csökkenti az urémiás toxinokat csökkenti a proteinúriát javítja a calcium-foszfát metabolizmust és a hiperparatireozist javíthatja a lipid statust csökkentheti a KVE progresszióját késlelteti a dialízis megkezdését nem okoz malnutríciót javítja az életminőséget

Összefoglaló és konszenszus a ketodiéta alkalmazásáról American Journal of Nephrology 26(suppl 1) 1-28 (2006) A ketodiéta összetevői: 0,3/0,4-0,6 g/ttkg/nap fehérjebevitel a KVE stádiumától függően (3-5) Keto/aminosav szupplementáció (Ketosteril) 1 tabletta/5 ttkg/nap Energiabevitel: 30-35 kcal/ttkg/nap Foszfát: 5-7 mg/ttkg/nap (<800 mg/nap) NaCl:<2g/nap Vitaminok és nyomelemek A fehérjeszegény diétát alkalmazó betegek követése: Az első 3 hónapban havonta, majd 2-3 havonta Ellenőrizendő paraméterek: 24 órás urea N,vizelet mennyiség, proteinuria, vérnyomás, testsúly, se albumin, elektrolitok, calcium/foszfát arány, PTH, se creatinin, carbamid, vérkép, Hb.

Összefoglaló és konszenszus a ketodiéta alkalmazásáról American Journal of Nephrology 26(suppl 1) 1-28 (2006) Kiegészítő terápia: vércukor kontroll (HbA1C: <7%/<5%) Vérnyomás kontroll (<130/80 Hgmm) alacsony Na bevitel, kacsdiureticumok, ACE inhibítorok, ARB, Ca csatorna blokkolók Vér zsírok kontrollja (LDL cholest:< 100 mg/ml, HDL cholest:>40-45 mg/100 ml, triglicerid<200 mg/100ml) Statinok, fibrátok, Aspirin

Összefoglaló és konszenszus a ketodiéta alkalmazásáról American Journal of Nephrology 26(suppl 1) 1-28 (2006) Ketosav terápia dializált betegekben: A ketosav terápia hasznos lehet a dialízis során vesztett esszenciális aminosavak pótlására. Javíthatja a szérum aminosavak,elsősorban az elágazó láncú aminosavak szérumszintjét. Javíthatja az általános tápláltsági állapotot az alultáplált betegekben és a hyperfoszfatémiát. Fehérjebevitel: 1,2 g/ttkg/nap Energia bevitel: 35 kcal/ttkg/nap: ≤60 év, 30-35 kcal/ttkg/nap: ≥60 év Javasolt ketosav (Ketosteril) dózis: 1 tabl/5-8 ttkg/nap Javaslat CAPD betegekben: Csökkentheti a reziduális vesefunkció elvesztését Fehérjebevitel: 1g/ttkg/nap Energia bevitel: 30-35 kcal/ttkg/nap Ketosteril: 1 tabl/5 ttkg/nap

Összefoglaló és konszenszus a ketodiéta alkalmazásáról American Journal of Nephrology 26(suppl 1) 1-28 (2006) A keto-aminosavakkal kiegészített fehérjeszegény diéta esetén alapvető fontosságú: A betegeket gondosan kell kiválogatni motivációjuk és a fehérjeszegény diéta megvalósíthatóságához szükséges képességeik szerint Feltétlenül szükséges az összes résztvevő diszciplína szoros együttműködése, különös tekintettel a dietetikusokra A beteg compliance növelése érdekében oktatás, képzés, receptek, komputeres programok szükségesek Diabetológusokkal közös guideline-ok kimunkálása szükséges a ketodiéta szerepéről és hatásosságáról

a krónikus veseelégtelen MIÉRT KETODIÉTA? Mert bizonyítottan hatékony terápia a krónikus veseelégtelen betegek számára! Köszönöm a figyelmet!