Szegedi Tudományegyetem, I. sz. Belgyógyászati Klinika Renalis denervatio elmélete, indikációja Dr. Bajcsi Dóra klinikai tanársegéd Szegedi Tudományegyetem, I. sz. Belgyógyászati Klinika

RENALIS DENERVATIO ELMÉLETE, INDIKÁCIÓJA Dr. Bajcsi Dóra SZTE, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Nephrologia - Hypertonia Centrum XVII. Debreceni Nephrológiai Napok Debrecen, 2012. május 30 – június 2.

RR perctérfogat TPR pulzustérfogat szívfr. Vérnyomás szabályozás és a SZIMPATIKUS IDEGRENDSZER szív erek RR perctérfogat TPR pulzustérfogat szívfr. funkció pozitív inotropia pozitív kronotrópia vasoconstrictio remodelling, atherosclerosis morfológia bal kamra hypertrophia coronariasclerosis

Megnövekedett szimpatikus idegrendszeri aktivitás A megnövekedett szimpatikus idegrendszeri aktivitás számos patofiziológiai CVS és metabolikus változást eredményez - megnövekedett vascularis tónus és rezisztencia, hypertonia - szív és vascularis simaizom remodelling - renalis vasoconstrictio, RAAS-rendszer aktivációja - oxidatív stressz - metabolikus abnormalitások (inzulin rezisztencia)

A vérnyomás idegrendszeri szabályozása Geogakopoulos D et al.: Chronic baroreflex activation: a potential therapeutic approach to heart failure with preserved ejection fraction. J Card Fail. 2011;17(2):167-178.

A vese Janus arcú: a szimpatikus aktivitást generálja és fogadja ↑ kontraktilitás ↑ pulzusszám hypertrophia arrhythmia szívelégtelenség vasoconstrictio atherosclerosis efferens beidegzés afferens beidegzés vérnyomás ↓ RBF (vese véráramlás) ↓ vesefunkció ↑ nátrium visszatartás ↑ renin kibocsátás  RAAS activáció Schlaich et al. Hypertension. 2009;54(6):1195-1201

Nincs új a nap alatt.... az elmélet működik, de…. 1952 A vérnyomás hatásosan csökkent, de szignifikáns szövődmény és a mortalitás ↑

1953…. és azután mi történt? Szimpatolitikus hatású antihypertensiv gyógyszerek - centralis hatású szerek - alfa-, béta-blokkolók - ACEI, ARB, DRI - ganglion blokkolók

Hogyan működik a vese szimpatikus kontroll nélkül? Blaufox et al. N Engl J Med. 1969; 280(2):62-66. A transzplantált vesének nincs beidegzése Ennek ellenére hatásosan tartja a folyadék- és ionegyensúly (autoregulatio) A sympathicus beidegzés „tartalék rendszer”, semmint a vesefunkció fenntartásának eszköze

Az a. renalis optimálisan megközelíthető arteria renalis Érlumen Media * az idegek a Th10 - L2 magasságban erednek * végig követik az a. renalist * elsődlegesen az adventitiában futnak * csak az arteria mentén futnak együtt az efferens & afferens idegek Adventitia vese idegek

Symplicity® Catheter SystemTM - vékony, elektróda végű katéter - radiofrekvenciás energiát közvetít - szabadalmazott RF Generátor * kis feszültség (4-7 Watt) * teljesen automatizált * beépített biztonsági algoritmus - standardizált intervenciós technika - beavatkozási idő átlag 2x20 perc (nettó) (egy session 2 perc x 4-6 pozíció)

A preklinikai vizsgálatok teljes biztonságra utaltak Minden részletre kiterjedő vizsgálatok >300 sertésben Angiographia és szövettan 7, 30, 60 és 180 nap múlva Nincs stenosis vagy lumen destructio a kezelések helyén RF Generator optimalizált program az érsérülés esélyének minimalizálására

Human klinikai vizsgálatok – precíz tervezés Emberben elsőként Pilot vizsgálatok sorozata Symplicity HTN-2 (2010) EU / AU Randomizált Klinikai Vizsgálat Symplicity HTN-1 (2009) USA Symplicity HTN-3 (2011) US Randomizált Klinikai Vizsgálat EU / AU Egyéb kutatási területek (2011) Insulinresisztencia, HF/Cardiorenalis sy, OSAS, etc.

Lancet. December 4, 2010.

Symplicity HTN-1 vizsgálat Initial Cohort –Lancet, 2009: először emberben, nem randomizált 45 beteg rezisztens HT (SBP ≥160 Hgmm, ≥3 anti-HT szer, diuretikummal; eGFR ≥ 45 ml/min) 12 hónapos adatok Expanded Cohort – Symplicity HTN-1 (2011) expandált cohort - 153 beteg 24 hónapos követés Demográfia életkor (év) 57 ± 11   nem (nő % ) 39% Társbetegségek diabetes Mellitus 2 (%) 31% CAD (%) 22% hyperlipidemia (%) 68% eGFR (ml/min/1.73m2) 83 ± 20 Vérnyomás alap RR (Hgmm) 176/98 ± 17/15 anti-HT szerek (átlag) 5.0 ± 1.4 Krum H et al. Hypertension. 2011; 57(5): 911-917

Symplicity HTN-1 vizsgálat RR változás (Hgmm) Krum H et al. Hypertension. 2011; 57(5): 911-917

Symplicity HTN-1 vizsgálat - biztonság Érzéstelenítés: iv. narcosis; sedativum (RF alkalmazása fájdalmas) Nem történt SAE; katéter vagy generátor meghibásodás Komplikációk 4/153 beteg: 1 a. renalis dissectio a katéter bevezetésekor (még RF előtt; ellátva) 3 behatolási kapu komplikáció, ellátva 81 beteg 6 hónapos renalis CTA, MRA vagy Duplex UH nem volt éreltérés egy esetben nem-obstruktív distalis oldalág irregularitás (függetlenül az RDN helyétől) Egyéb: két halálozás a follow-up periódusban; függetlenül az RDN-től nem volt elektrolit eltérés nem volt szignifikáns eltérés a vesefunkcióban (∆ eGFR 12 hó -2.9 ml/min/1.73m2 (n.s.))

Symplicity HTN-2 vizsgálat Lancet (2010): multicentrikus, prospectiv, randomizált vizsgálat 106 beteg rezisztens HT (1:1 randomizálás): 52 beteg: RD csoport, 54 beteg: kontroll csoport 24 centrum (Európa, Ausztália, Új-Zéland) - 67% Excellence Center 6 hónap utánkövetés Beválasztási kritériumok: - életkor: 18-85 év - terápia rezisztens hypertonia - SBP ≥ 160 Hgmm (DM2-ben ≥ 150 Hgmm) Esler MD et al. The Lancet, 376 (9756): 1903 - 1909, 4 December 2010

Symplicity HTN-2 vizsgálat Kizárási kritériumok: - eGFR ≤ 45 ml/min/1.73 m2 - secunder hypertonia - mely más mint OSAS vagy CKD ha eGFR > 45 ml/min/1.73 m2 - DM1 - jelentős stenoticus billentyű betegség - az előző 6 hónapban instabil angina, MI, stroke, gravis atherosclerosis, dokumentált intravascularis thrombosis, instabil plakkok - terhesség vagy tervezett terhesség - ICD vagy PM - MRI kontraindikációi - veseartéria anatómia: ≤ 4 mm átmérő, ≤ 20 mm hossz - veseartéria abnormalitás: * a. renalis stenosis (hemodinamikailag és anatómiailag szignifikáns * megelőző a renalis angioplasztika vagy stentelés * multiplex a. renalis (CTA vagy MRA javasolt)

Symplicity HTN-2 vizsgálat – betegek   RDN (n=52) Kontroll (n=54) alap SBP (Hgmm) 178 ± 18 178 ± 16 alap DBP (Hgmm) 97 ± 16 98 ± 17 életkor (év) 58 ± 12 nem (nő %) 35% 50% BMI (kg/m2) 31 ± 5 pulzus (1/min) 75 ± 15 71 ± 15 eGFR (ml/min/1.73 m2) 77 ± 19 86 ± 20 antihypertensiv medicatio 5.2 ± 1.5 5.3 ± 1.8 Esler MD et al. The Lancet, 376 (9756): 1903 - 1909, 4 December 2010

Symplicity HTN-2 vizsgálat – elsődleges végpont 6 hónap után RR változás alap - 6 hónap (Hgmm) systole diastole diastole Δ 33 / 11 Hgmm különbség az RDN és a kontroll csoportok között (p<0.0001) systole 84%-a az RDN betegeknek ≥ 10 Hgmm SBP csökkenés 10%-a az RDN betegeknek SBP nem csökkent Esler MD et al. The Lancet, 376 (9756): 1903 - 1909, 4 December 2010

Symplicity HTN-2 vizsgálat – elsődleges végpont 6 hónap után Esler MD et al. The Lancet, 376 (9756): 1903 - 1909, 4 December 2010

Symplicity HTN-2 vizsgálat – elsődleges végpont 6 hónap után RDN ∆ RR (Hgmm) † †† ††† † p<0.0001 csoportok közti összehasonlítás †† p=0.002 ††† p=0.005 Two-way repeated measures ANOVA, p=0.001 Kontroll ∆ RR (Hgmm) Esler MD et al. The Lancet, 376 (9756): 1903 - 1909, 4 December 2010

A szimpatikus aktivitás mérése emberben Norepinephrin Spillover mérése plasmában Muscle Sympathetic Nerve Activity (MSNA) postganglionaris aktivitás Centralis Sympathikus Idegi aktivitás Renalis Sympathicus Idegi aktivitás

Gyakorlati bizonyíték – RDN hatása az MSNA-ra 59 éves férfi 7-es antihypertensiv kombináció, RDN beavatkozást követően MSNA (burst/min) BP (Hgmm) 56  161/107 41 (-27%) 141/90 (-20/-17) 19 (-66%) 127/81 (-34/-26) alap 1 hónap 12 hónap RDN-t követően a baroreflex szenzitivitás is szignifikánsan javult (7.8  11.7 msec/Hgmm) Schlaich et al. NEJM. 2009; 36(9): 932-934.

Gyakorlati bizonyíték – RDN hatásai – NE, PRA, RPF 59 éves férfi 7-es antihypertensiv kombináció, RDN beavatkozást követően   Alap 1 hó ∆ Rendelői Vny (Hgmm) 161/107 141/90 Vese NE spillover (ng/min) - bal vese 72 37 - 48% - jobb vese 79 20 - 75% Teljes test NE spillover 600 348 - 42% Plazma Renin (μg/l/hr) 0.3 0.15 - 50% Renal Plasma flow (ml/min) 719 1126 + 57% BKH (cMRI) 7%-kal (78.8 - 73.1 g/m2) csökkent 12 hónap alatt a kiinduláshoz képest Schlaich et al. NEJM. 2009; 36(9): 932-934.

Biztonságosság - Symplicity HTN-1, HTN-2 vizsgálat összesített tapasztalatai Nem volt major komplikáció, katéter/generátor hiba (n=205) Nem lett ortosztatikus hypotonia vagy elektrolit eltérés (n=205) Vesefunkció-romlás (∆ eGFR) nem következett be (n=205) A veseartériákban, az abláció helyén maradandó károsodás nem lépett fel a 6-hónapos kontroll alkalmával sem (kontroll angiographia, CT vagy MR, n=124/205) Minor komplikációk vese-artéria dissectio a guiding-katéter bevezetésekor (stent) (1/205) behatolási kapu szövődmény (haematoma, álaneurysma) (4/205) húgyúti infectio (1/205) paraesthesia observatiojára hosszabb hospitalizáció (1/205) háti fájdalom – fájdalomcsillapító kezelés, 1 hónap múlva megszűnt (1/205) 1 post-procedurális vérnyomásesés, antitensiv terápia redukálása ezt megszűntette átmeneti procedúra alatti bradycardia, atropinra rendeződött (HTN2 7/52)

Symplicity HTN-2 vizsgálat – Lancet konklúziók A katéteres renalis denervatio (RDN) szignifikáns vérnyomáscsökkenést eredményezett A vérnyomáscsökkenés mértéke alapján remélhető a HT-val kapcsolatos CV morbiditás és mortalitás csökkenése is A módszer nem okozott súlyos mellékhatást Az essentialis hypertensio pathofiziológiáján alapuló új módszer eredményei megerősítik a vesebeidegzés meghatározó szerepét a magas vérnyomás fenntartásában Megállapítható, hogy katéteres RDN kedvező hatású a rezisztens hypertensióval kezelt betegek számára

Több al- vagy „investigator – initiated” vizsgálat történt, ill Több al- vagy „investigator – initiated” vizsgálat történt, ill. van folyamatban - RDN után fizikai aktivitás mellett is csökken a vérnyomás, de a kronotróp kompetencia nem változik (Ukena C et al. J Am Coll Cardiol. 2011; 58(11): 1176-1182) - A RDN csökkenti a BKH-t és javítja a systolés és diastolés funkciót (Brandt et al. J Am Coll Cardiol. 2012 Mar 6;59(10): 901-9) - RDN után OSAS betegekben a AHI, ill. a glükóz tolerancia is javult (Witkowski et al. Hypertension. 2011 Oct;58(4):559-65.) - RDN után az inzulin rezisztencia csökken (Mahfoud F et al. Circulation. 2011 May 10;123(18):1940-6.)

Uraemia, dialízis, transzplantáció Uraemiában megnövekedett szimpatikus idegi aktivitás MSNA mérése: 1. hemodializált betegek (TX listán lévő) 43±4 burst/min 2. transzplantált betegek (kiváló graft funkció) – meglévő saját vesék cyclosporin: 44±5 burst/min tacrolimus: 34±3 burst/min CNI nélkül: 44±5 burst/min 3. transzplantált betegek (kiváló graft funkció) – bilateralis nephrectomán átesett 20±3 burst/min 4. egészségesek 21±3 burst/min Hausberg M et al. Circulation. 2002; 106(15): 1974-1979.

Renalis denervatio ESRD-ben 37 éves nőbeteg ESRD (FSGS) Teljes test és renalis NE spillover szign. mértékben csökkent BP (Hgmm) SBP BP DBP Schlaich M et al. H Hypertens. 2009; 27(4): 437.

Szegeden 2 renalis denervatio történt – súlyos rezisztens HT Betegek 52 éves nő 50 éves nő BMI 39.1 29.5 társrizikófaktorok obesitas, hyperlipidaemia hyperlipidaemia antihypertensiv gyógyszerek RDN előtt valsartan 2x160 mg doxazosin 2x6 mg clopamid 20 mg urapidil 3x90 mg nebivolol 2x5 mg amlodipin 2x10 mg furosemid másnaponta 1 tbl. spironolakton 50 mg indapamid 2x1 tbl. dihydralazin 3x1/2 tbl. minoxidil 1x5 mg valsartan 2x60 mg hydrochlotothiazide 2x12.5 + 25 mg perindopril 2x10 mg amlodipin 1x10 mg indapamid 1x2.5 mg prazosin 3x6 mg doxazosin 2x4 mg carvedilol 1x6.25 mg dihydralazin 2x25 mg amilorid 1x50 mg RR RDN előtt 220/130 Hgmm 185/130 Hgmm RR RDN után 150/100 Hgmm 160/95 Hgmm RR 1 hónap múlva 180/120 Hgmm 170/95 Hgmm

Szegeden 2 renalis denervatio történt – súlyos rezisztens HT Betegek 52 éves nő 50 éves nő RR, P (ABPM) RDN előtt 162/75 Hgmm, P: 75/min. 183/111 Hgmm, P: 78/min. RR, P (ABPM) RDN után 111/50 Hgmm, P: 68/min. 160/95 Hgmm, P: 80/min. RR, P (ABPM) 1 hónap múlva 156/73 Hgmm, P: 76/min. 177/101 Hgmm, P: 83/min. RDN után elhagyott gyógyszerek 1 felhasznált eszközök 6F RDC majd IMA guiding 6F IMA guiding RDN ideje (min.) 89 67 jobb oldali RA ablációs pontok száma 5 bal oldali RA ablációs pontok száma 6 szövődmény post proc. hányás, fejfájás nem volt

Szegeden 2 renalis denervatio történt – súlyos rezisztens HT RDN előtti nap RDN utáni nap 1 hónap múlva

Szegeden 2 renalis denervatio történt Az új kezelési eljárás bevezetésében végzett odaadó munkájáért külön köszönet jár A beavatkozások elvégzéséért: Dr. Ungi Imre, Dr. Nagy Ferenc Tamás, Dr. Thury Attila (Invazív Kardiológiai Részleg), Dr. Nagy Endre (Radiológia Klinika) I. sz. Belgy. Klinika, Hypertonia-Nephrologia Centrum részéről: Prof. Dr. Ábrahám György, Dr. Légrády Péter, Dr. Letoha Annamária, Dr. Fejes Imola, Dr. Constantinou Kypros A Medtronic Magyarország Kft. munkatársainak: Alan Kaloev, Simon Balázs, Takács Viktor

Köszönöm a figyelmet!