A 2-es típusú diabetes kezelése – a glukózcentrikus konszenzus-nyilatkozattól a betegközpontú szakmai irányelvig Prof. Dr. Jermendy György osztályvezető főorvos Bajcsy-Zsilinszky Kórház, Budapest

A 2TDM kezelése – a glukózcentrikus konszenzus-nyilatkozattól a betegközpontú szakmai irányelvig Dr. Jermendy György Bajcsy-Zsilinszky Kórház III. Belgyógyászati Oktató Osztály XVIII. Debreceni Nephrológiai Napok Debrecen, 2013. május 31.

ADA/EASD consensus algorithm 2006 Diabetes Care 29: 1963-1972, 2006. Diabetologia 49: 1711-1721, 2006. Erratum: 49: 2816-2818, 2006.

A 2-es típusú diabétesz kezelési algoritmusa Diagnózis ADA és EASD közös állásfoglalása (2006) 1 Életmódváltozás + metformin* Nem HbA1c ł 7% Igen a Egészítse ki a kezelést bázisinzulinnal - leghatékonyabb Egészítse ki a kezelést szulfanil-ureával - legkevésbé költséges Egészítse ki a kezelést glitazonnal - nem hypoglikaemizál Nem HbA1c ł 7% Igen a Nem HbA1c ł 7% Igen a Nem HbA1c ł 7% Igen a Intenzifikálja az inzulin kezelést Egészítse ki a kezelést glitazonnal Egészítse ki a kezelést bázisinzulinnal Egészítse ki a kezelést szulfanilureával b b Nem HbA1c ł 7% Igen a Nem HbA1c ł 7% Igen a 1 * a. b. Diabetológia (2006) 49:1718. o. A metformin kezelés során a maximálisan effektív és tolerálható dózist 1-2 hónap alatt kell elérni. Ellenőrizze a HbA1c-t 3 havonta, amíg az <7% és azt követően legalább minden 6 hónapban. Bár három orális antidiabetikum kombinációja alkalmazható, az inzulin terápia elkezdése és intenzifikálása hatékonysága és költsége miatt előnyben részesül. Egészítse ki a terápiát bázisinzulinnal vagy intenzifikálja az inzulin kezelést intenzív inzulin + metformin +/- glitazon (TZD + inzulin kombináció nincs jóváhagyva az EU-ban) ADA: American Diabetes Association; EASD: European Association for the Study of Diabetes Hangsúlyozza az életmódváltozás fontosságát minden vizit során!

ADA/EASD treatment algorithm 2008 Jan Nathan et al: Diabetes Care 31: 173-175, 2008.

A 2-es típusú diabetes vércukorcsökkentő kezelésének ADA-EASD ajánlása 2009 (Nathan et al: Diabetes Care 32: 193-203, 2009.) Kellően megerősített kezelési út ( cél: HbA1c  7,0%) Életmód + Metformin + Bázisinzulin Életmód + Metformin + Inzulinkezelés (ICT) Életmódkezelés + Metformin Életmód + Metformin + Sulfanylurea 1. lépés 3. lépés 2. lépés Kevéssé megerősített kezelési lehetőségek (cél: HbA1c  7,0%) Életmód + Metformin + Pioglitazon Sulfanylurea Életmód + Metformin + Pioglitazon Életmód + Metformin + Bázisinzulin Életmód + Metformin + GLP-1R agonista

ADA-EASD állásfoglalás (2009) kritikája Diabetologia 53: 1258-1269, 2010.

ADA-EASD állásfoglalás 2012 Diabetes Care 35: 1364-1379, 2012.

ADA-EASD 2012 szakmai állásfoglalás újdonságai Ténylegesen az ADA és az EASD közös állásfoglalása Betegközpontú (individualizált) kezelésvezetés Célérték helyett céltartomány Előnyök-kockázatok mérlegelése Új gyógyszerek (DPP-4-gátlók) helyének kijelölése Döntés a beteggel közösen

A terápia szigorúsának megítélését segítő döntéshozatalai elemek szigorú kevésbé szigorú Motiváció Hypoglykaemia Diabetes-tartam Várható élettartam Társbetegségek CV szövődmények Anyagi erőforrás Inzucchi et al: Diabetes Care 35: 1364-0379, 2012.

A 2TDM antihyperglykaemiás kezelése, általános ajánlások (ADA/EASD, 2012) 1. metformin 2. kettős kombináció 3. hármas kombináció 4. inzulin Inzucchi et al: Diabetes Care 35: 1364-0379, 2012.

A 2TDM kezelése A Magyar Diabetes Társaság kezelési algoritmusa, 2011. metformin 2. kettős kombináció 3. hármas kombináció 4. inzulin Jermendy Gy (szerk): Diabetologia Hungarica 19 Suppl 1, 2011.

ADA/EASD, 2012 1. lépés metformin-monoterápia Inzucchi et al: Diabetes Care 35: 1364-0379, 2012.

UKPDS: Conclusions From Metformin Study in Overweight Patients Intensive glucose control policy in overweight type 2 diabetes patients using metformin as primary therapy Reduced HbA1c by 0.6% over 11 years Reduced the risk of diabetic complications Change in risk * P value Any diabetes-related endpoint  32% 0.0023 When compared with conventional treatment policy, an intensive glucose control policy with metformin in overweight patients with type 2 diabetes led to improved glycemic control, reducing HbA1c by 0.6% over 11 years (10.7).2 Metformin as primary therapy reduced the risk of any diabetes-related endpoint by 32%, diabetes-related deaths by 42%, all-cause mortality by 36%, and myocardial infarction by 39%.2 Diabetes-related deaths  42% 0.017 All-cause mortality  36% 0.011 Myocardial infarction  39% 0.01 *Vs conventional policy. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854-865.

Legacy Effect of Earlier Metformin Therapy After median 8.8 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint 1997 2007 Any diabetes related endpoint RRR: 32% 21% P: 0.0023 0.013 Microvascular disease RRR: 29% 16% P: 0.19 0.31 Myocardial infarction RRR: 39% 33% P: 0.010 0.005 All-cause mortality RRR: 36% 27% P: 0.011 0.002 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

ADA/EASD 2012 2. lépés: kettős gyógyszer-kombináció Inzucchi et al: Diabetes Care 35: 1364-0379, 2012.

Szulfonilurea-terápia lehetőségei Glibenclamid – alapgyógyszer volt, szerepét betöltötte Gliclazid – előnyös haemorheológiai tulajdonság Glipizid – rövid felezési idő Gliquidon – nem a vesén át ürül Glimepirid – nincs előnytelen CV hatás Mellékhatás: hypoglykaemia, testsúly nő

ADOPT- HbA1c alakulása 8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 1 2 3 4 5 % Idő (évek) Rosiglitazon vs. Metformin -0,13 (-0,22  -0,05), P=0,002 Rosiglitazon vs. Glibenclamid -0,42 (-0,50  -0,33), P<0,001 Glibenclamid 7,5 Metformin Rosiglitazon 7,0 % 6,5 6,0 1 2 3 4 5 Idő (évek)

Az elhalálozásig, MI-ig (kivéve csendes MI) vagy Stroke-ig eltelt idő Kaplan-Meier eseményráta N esemény 3 éves becslés p érték Kockázattal élők száma: A randomizálás óta eltelt idő (hónapban)

Exenatid HbA1c-változás: 82 hetes eredmények Placebo- kontroll Nyílt kiterjesztés 0.5 Kiindulási HbA1c Placebo BID (n = 69) 8.2% 5 mg exenatid BID (n = 69) 8.3% DISCUSSION: Exenatide treatment resulted in sustained mean HbA1c reductions from baseline, with a decrease of -1.0% at 82 weeks. Placebo cohort upon receiving exenatide (at Week 30) showed an immediate decrease of HbA1c similar to that observed with exenatide treatment in the first 30 weeks. The slight upward trend seen for both the placebo and exenatide treatment groups from Weeks 18 to 30 likely represents an initial study effect that disappears over time, and is similar in magnitude to the decrease in HbA1c during the 4-week placebo lead-in period. STUDY BACKGROUND: Interim results from subjects who completed one of the three 30-week pivotal trials (with a background of MET and SFU) and completed an additional 52 weeks of exenatide treatment in the corresponding open-label extension for a total of 82 weeks of treatment (n=205). Subjects are grouped by the treatment to which they were originally randomized in the placebo-controlled trial, with the increase to 10 g in the extension indicated with an arrow: placebo BID (placebo10 g), 5 g BID (5 g 10 g), 10 g BID (10 g 10 g). All subjects were given 5 g exenatide for the first 4 weeks of the open-label extension (overall, Weeks 30 to 34), after which they received 10 g exenatide. 0.0 10 mg exenatid BID (n = 67) 8.5% D HbA1c (%) -0.5 -1.0 ± 0.1% -1.0 -1.0 ± 0.2% -1.0 ± 0.2% -1.5 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Idő (hét) Ratner, RE et al: Diab Obes Metab 8: 419-428. 2006. Blonde, L et al : Diab Obes Metab 8: 436-447. 2006. Mean (SE)

Exenatid Testsúly-változás: 82 hetes eredmények Placebo- kontroll Nyílt kiterjesztés Kiindulási súly Placebo BID (n = 69) 97.6 kg 5 mg exenatid BID (n = 69) 97.4 kg DISCUSSION: Exenatide treatment resulted in progressive mean weight reductions from baseline, with a decrease of -3.9 to -4.4 kg at 82 weeks. Placebo cohort upon receiving exenatide showed an immediate decrease of weight similar to that observed with exenatide treatment in the first 30 weeks. No diet and/or exercise counseling provided by the protocol. STUDY BACKGROUND: Interim results from subjects who completed one of the three 30-week pivotal trials (with a background of MET and SFU) and completed an additional 52 weeks of exenatide treatment in the corresponding open-label extension for a total of 82 weeks of treatment (n=205). Subjects are grouped by the treatment to which they were originally randomized in the placebo-controlled trial, with the increase to 10 g in the extension indicated with an arrow: placebo BID (placebo10 g), 5 g BID (5 g 10 g), 10 g BID (10 g 10 g) All subjects were given 5 g exenatide for the first 4 weeks of the open-label extension (overall, Weeks 30 to 34), after which they received 10 g exenatide. 10 mg exenatid BID (n = 67) 99.5 kg -1 -2 D Testsúly (kg) -3 -4.0 ± 0.5 kg -4 -3.9 ± 0.6 kg -4.4 ± 0.5 kg -5 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Idő (hét) Ratner, RE et al: Diab Obes Metab 8: 419-428. 2006. Mean (SE)

HbA1c értékek a metformin mellé adott sitagliptin vagy glipizid terápia mellett: megegyező hatékonyság 1/Nauck p.201, fig 2A p.197, C2, P4, L1-9 A kiindulási értéktől mért átlagos változás (mindkét csoportban) – 0.67% 8.2 8.0 Szulfonylureaa + metformin (n=411) 7.8 Sitagliptinb + metformin (n=382) 7.6 7.4 HbA1c (%±SD) HbA1c Over Time With Sitagliptin or Glipizide as Add-on Combination With Metformin: Comparable Efficacy Sitagliptin 100 mg once daily with metformin was similar (noninferior) to sulfonylurea (glipizide) with metformin in lowering HbA1c, the primary efficacy end point of the study.1 At week 52, the least squares (LS) mean change from baseline in HbA1c was –0.67% in both groups in the per-protocol population.1 The graph shows that the reduction in HbA1c obtained with sitagliptin 100 mg once daily with metformin was sustained over the study period of 52 weeks. An estimate of durability from 24 to 52 weeks (coefficient of durability, [COD]) showed a lower COD for sitagliptin with metformin (0.008%/week) than for sulfonylurea (glipizide) with metformin (0.011%/week), indicating that durability was better for sitagliptin 100 mg once daily with metformin compared with sulfonylurea with metformin (COD difference between treatments was –0.003%).1 7.2 7.0 Purpose: To provide efficacy results of sitagliptin compared to glipizide in patients inadequately controlled on metformin monotherapy. Take-away: Sitagliptin was demonstrated to have comparable efficacy to glipizide when added to patients inadequately controlled on metformin monotherapy. 6.8 6.6 6.4 6.2 1/Nauck p.197, C2, P4, L1-9, L14-18 p.198, C1, P1, L1-7 6 12 18 24 30 38 46 52 Időt (hét) aGlipizid (max 20 mg/nap); bSitagliptin 100 mg/nap metforminnal (≥1500 mg/nap); Per-protocol populáció; post hoc analízis Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205. Reference 1. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al, for the Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

 Csoportok között = –2.5 kg A sitagliptin-metformin kombináció mellett súlyvesztést és kevesebb hypoglicaemiát tapasztaltak Átlagos változásc Testsúly (kg ± SD) Szulfonylureaa + metformin (n=416) Szitagliptinb + metformin (n=389) -3 -2 -1 1 2 3 Idő (hét) 12 24 38 52 Hypoglycemiac P<0.001 32% 5% 10 20 30 40 50 52 hét Legalább egy esemény (Beteg %) Szulfonylureaa + metformin (n=584) Szitagliptinb + metformin (n=588) 1/Nauck p.202, fig 4; Table 3; p.200, C1, P1, L1-3; P2, L1-3; p.194, L10-14 (abstract)  Csoportok között = –2.5 kg P<0.001 Sitagliptin With Metformin Provided Weight Reduction (vs Weight Gain) and a Much Lower Incidence of Hypoglycemia The graph on the left shows the change in body weight observed during the study period of 52 weeks with sitagliptin 100 mg once daily with metformin and sulfonylurea* with metformin. Sitagliptin 100 mg once daily with metformin induced a significant decrease in body weight that was maintained through week 52 of the study (–1.5 kg), whereas sulfonylurea* with metformin induced a significant increase in body weight compared with baseline values (1.1 kg).1 The difference in body weight between the sitagliptin 100 mg once daily with metformin and the sulfonylurea* with metformin treatment groups was significant (–2.5 kg, P<0.001).1 The graph on the right shows that sitagliptin 100 mg once daily with metformin induced a significantly lower incidence of hypoglycemic episodes compared with sulfonylurea* with metformin (5% vs 32%, respectively).1 The difference in hypoglycemia between the sitagliptin 100 mg once daily with metformin and sulfonylurea* with metformin treatment groups was significant (27%, P<0.001).1 *Specifically glipizide. Purpose: To review some key safety and tolerability findings from the head-to-head study vs glipizide on a background of metformin. Take-away: Sitagliptin demonstrated significant advantages over glipizide with respect to weight gain and hypoglycemia. 1/Nauck p.200, C1, P2, L1-3; C2, L1-3; p.200, C1, P1, L1-3; P2, L1-3 p. 202, C2, P2, L1-11; p.194, L10-14 (abstract) aGlipizid (max 20 mg/nap); bSzitagliptin 100 mg/nap metforminnal (≥1500 mg/nap); cPer-protocol populáció; post hoc elemzés Átlagos változás a 52 hét alatt (95% CI): testsúlyváltozás: –2.5 kg [–3.1, –2.0] (P<0.001) (glipizid: +1.1 kg; sitagliptin: –1.5 kg, P<0.001) Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205. Reference 1. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al, for the Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

Treat-to-Target Trial (HbA1c értékek) Riddle MC et al: Diabetes Care 26: 3080-3086, 2003.

Treat-to-Target Trial (kumulatív hypoglykaemia vc 4 mmol/l) Riddle MC et al: Diabetes Care 26: 3080-3086, 2003.

ADA/EASD 2012 3. lépés hármas gyógyszer-kombináció Inzucchi et al: Diabetes Care 35: 1364-0379, 2012.

ADA/EASD 2012 4. lépés inzulinterápia Inzucchi et al: Diabetes Care 35: 1364-0379, 2012.

Az inzulinterápia lehetőségei 2TDM-ben Inzucchi et al: Diabetes Care 35: 1364-0379, 2012.

Szemléletváltozás, hangsúlyeltolódás a 2-es típusú cukorbetegek antidiabetikus kezelésében Célérték-orientált kezelési mód (HbA1c <7,0 % [6,0 – 8,0 %]) Hatékony és biztonságos készítmények előtérbe kerülése Hypoglykamia elkerülése Testsúlynövekedés elkerülése Vesefunkció figyelembevétele Kombinált kezelési formák preferálása Béta-sejt megóvása

www.aace.com

www. aace.com

Köszönöm a figyelmet.

A 2TDM kezelési módjainak megoszlása (CODE-2 Study) Jönsson B: Diabetologia 45: S5-S12, 2002.

A metformin hatásmechanizmusa gátolja a máj glukóztermelését fokozza az izmok glukózfelhasználását lassítja a glukóz felszívódását a belekben nem stimulálja az inzulinszekréciót nem okoz hyperinsulinaemiát nem okoz hypoglykaemiát Mellékhatás: GI tünetek és panaszok, laktát-acidosis GFR >60 ml/min felett adható az alkalmazási előírás szernt

A 2TDM kezelése A Magyar Diabetes Társaság kezelési algoritmusa, 2011. Jermendy Gy (szerk): Diabetologia Hungarica 19 Suppl 1, 2011.

A 2TDM kezelése A Magyar Diabetes Társaság kezelési algoritmusa, 2011. Jermendy Gy (szerk): Diabetologia Hungarica 19 Suppl 1, 2011.

A 2TDM kezelése A Magyar Diabetes Társaság kezelési algoritmusa, 2011. Jermendy Gy (szerk): Diabetologia Hungarica 19 Suppl 1, 2011.

A 2TDM kezelése A Magyar Diabetes Társaság kezelési algoritmusa, 2011. Jermendy Gy (szerk): Diabetologia Hungarica 19 Suppl 1, 2011.

Cook MN et al: Diabetes Care 28: 995-1000, 2005. Metformin-monoterápia mellé adott szulfonilurea hatása a HbA1c-értékre (n=2220) Cook MN et al: Diabetes Care 28: 995-1000, 2005.