Hipertonia, antihipertenzív terápia gyermekkorban Kardiovaszkuláris rizikóbecslés lehetőségei gyermekekben Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I.sz. Gyermekklinika, Budapest

Hipertónia, antihipertenzív terápia gyermekkorban Kardiovaszkuláris rizikóbecslés lehetőségei gyermekekben Reusz György Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika

A téma jelentősége Felnőttkori hypertonia gyakorisága, szerepe a morbiditásban és mortalitásban Gyermekkori hypertonia Sokáig kizárólag szekunder, renalis és ritkán endokrin eredetűnek tartottuk (prevalencia<0.5%) Új „epidemia” gyermekkorban: a hypertonia az asthma és az obesitás után a harmadik leggyakoribb krónikus betegség gyermekkorban (prevalencia 3-6% !) 4/4/2017 Reusz: hypertonia

Vérnyomásmérés gyermekekben Antihipertenzív terápia Nem gyógyszeres Gyógyszeres Kardiovaszkuláris rizikóbecslés gyermekekben Módszerek Pulzushullám terjedési sebesség Speciális alkalmazás: veseelégtelenség/tx

Vérnyomásmérés gyermekekben Antihipertenzív terápia Nem gyógyszeres Gyógyszeres Kardiovaszkuláris rizikóbecslés gyermekekben Módszerek Pulzushullám terjedési sebesség Speciális alkalmazás: veseelégtelenség/tx

Mikor és hogyan mérjünk vérnyomást? >3 évnél idősebb gyermekek vérnyomását a fizikális vizsgálat során meg kell mérni U.S. Department of Health and Human Services Csak megfelelő méretű mandzsettával lehet valós eredményt mérni Emelkedett vérnyomást ismételt méréssel kell igazolni Az auscultációs módszer előnyben részesítendő National Institutes of Health Oscillometriás úton mért >90 percentilis feletti vérnyomásértéket auscultációval kell megerősíteni National Heart, Lung, and Blood Institute

Mikor kell <3 éves kor alatt vérnyomást mérni Volt koraszülött, kis súlyú gyermek, ill. aki perinatális intenzív ellátásban részesült Veleszületett (korrigált vagy korrigálatlan) szívhiba Visszatérő húgyúti fertőzés, hematuria és/vagy proteinuria Húgyúti fejlődési rendellenesség családi előfordulása Örökletes vesebetegség családi előfordulása

Normálértékek, technika újszülött és kisdedkorban a hagyományos vérnyomásmérési technika nem alkalmazható biztonsággal, tehát gyermekkorban is validált eszközök használata szükséges a vérnyomás normálértéke az életkorral és testméretekkel párhuzamosan változik

A „FLUSH” módszer 4/4/2017

SBP DBP

Testmagasság percentilis

Magasságfüggő normál érték Szisztolés Diasztolés Vérnyomás Életkor Magasság percentil Fiúk lányok 5 25 75 95 Hgmm év The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents. Pediatrics (2004) 114(2 Suppl 4th Report): 555–576.

Vascularis halálozás és vérnyomás Nők Férfiak Magas- normális Magas- normális normális kumulatív incidencia % kumulatív incidencia % optimális normális optimális évek évek Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-13.

A gyermek és serdülőkori hypertonia besorolása és therápiás ajánlása Szisztolés és diasztolés vérnyomás (percentil) Vérnyomásmérés gyakorisága Therápiás életmódváltoztatás Gyógyszeres kezelés Normál < 90 percentil Ellenőrzés a következő tervezett általános egészségügyi vizsgálatnál Egészséges életmódra nevelés, diéta, alvás és fizikai aktivitás - Prehypertonia (Korábban: határérték hypertonia) 90 percentiltől 95 percentilig serdülőben 120/80 Hgmm- felett Ellenőrzés 6 hónap mulva Súlycsökkentés ha túlsúlyos, fizikai aktivitás és diéta bevezetése Nem szükséges, ha nincs egyéb indikáció: idült veseelégtelenség, diabetes, ill. balkamra hypertrophia Hypertonia 1. fokozat 95 percentiltől 99 percentil+ 5 Hgmm ig Ellenőrzés 2 héten belül, tünetek esetén korábban ha ismételten emelkedett, egy hónapon belül kivizsgálás vagy tovább utalás gyermek-hypertónia centrumba Therápia bevezetése Hypertónia 2. fokozatú (súlyos) >99 percentil + 5 Hgmm felett Kivizsgálás, illetve 1 héten belül belül tovább utalás gyermek- hypertónia centrumba 4/4/2017 reusz: hypertonia

Vérnyomásmérés gyermekekben Antihipertenzív terápia Nem gyógyszeres Gyógyszeres Kardiovaszkuláris rizikóbecslés gyermekekben Módszerek Pulzushullám terjedési sebesség Speciális alkalmazás: veseelégtelenség/tx

Nem Gyógyszeres kezelés

Nem farmakológiai terápia Sóbevitel testsúly stressz Ca, Mg, K bevitel 4/4/2017 Reusz: hypertonia

Yanomamo indiánok, Venezuela (Na bevitel 1 mmol/nap, K bevitel 2-300 mmol/nap, Hypertonia = 0,0) 4/4/2017 Reusz: hypertonia

Sóbevitel és hypertonia összefüggése - populációs tanulmányok Hypertonia prevalenciája Sóbevitel (mmol/die)

A vérnyomás korfüggő változása felnőttekben - a sóbevitel hatása =130 mmol Na = 60 mmol Na 4/4/2017 Reusz: hypertonia

A nem-gyógyszeres kezeléstől várható eredmények Evidencia szintje A kezelés elemei Ajánlás Szisztolés vérnyomás csökkentése A Testsúlycsökkentés Optimális BMI (< 25 kg/tm2) elérése vagy fenntartása -5 – -20 Hgmm /10 kg fogyás Sófogyasztás csökkentése Sófogyasztás (NaCl) csökkentése < 6 g/nap -2 – -8 Hgmm B Mediterrán* étrend alapelveinek alkalmazása Zöldség, gyümölcs, zsírszegény tejtermékek fogyasztása, telített zsírok fogyasztásának csökkentése, K, Ca-dús étrend -8 – -14 Hgmm Rendszeres fizikai aktivitás Rendszeres fizikai aktivitás (30-60 perc/nap), lehetőleg minden nap az életkornak megfelelő submaximalis** frekvencián -4 – -9 Hgmm Alkoholfogyasztás moderálása Nem több mint 2 ital/nap/férfi (25g alkohol), vagy 1 ital/nap/nő (12,5g alkohol) -2 – -10 Hgmm * gyümölcsökben, zöldségekben, alacsony zsírtartalmú tejtermékekben gazdag étrend ** Submaximalis szívfrekvencia = 220-életkor (év) x 0,7 A HYPERTONIABETEGSÉG FELNÕTTKORI ÉS GYERMEKKORI KEZELÉSÉNEK SZAKMAI ÉS SZERVEZETI IRÁNYELVE Hypertonia és Nephrologia: 2009; 13 (S2):81–168.

Gyógyszeres kezelés

Az antihipertenzív terápia sajátosságai gyermekkorban Gyermekkorban relatíve ritka betegség, ezért kevés a rövidtávú farmakológiai hatásvizsgálat nincsenek nagy populáción végzett, “kemény végpontokat” felmutató vizsgálatok (kivéve: ESCAPE) főleg a korszerű gyógyszekkel nincs/kevés tapasztalat (slow release, GITS, tartós hatású gyógyszerek) nincs megfelelő a kiszerelés (túl nagy egyszeri dózis, nincs szirup/suspensió formájában) gyakoribb a súlyos vesebetegség - extrem dosisok és kombinációk szükségességével

Az antihipertenzív terápia sajátosságai gyermekkorban Relatíve nagyobb testfelszín, magasabb alapanyagcsere Magasabb víz, alacsonyabb zsírtartalom Relatíve rosszabb vesefunkció, éretlen májfunctió, csökkent receptor-szám/érzékenység Nagyobb vagy éppen alacsonyabb dózisok szükségesek Egyes gyógyszerekre a felnőttkortól eltérő eltérő (fokozott vagy éppen csökkent) reakció Fenti paraméterek az életkorral fokozatosan változnak (érés)

A test összetételének változása

Glomeruláris és tubuláris funkció érése, az akut veseelégtelenség gyakorisága gyermekkorban 1 hó 12 hó 2 év 3 év 12 év

Farmakológiai terápia Vérnyomáscsökkentés mértéke Céltartomány? <90 pc (50 pc?) Kísérő betegség (vesebetegség - proteinuria) Súlyos hipertónia Hypertóniás sürgősségi állapot

H&N: 2009; 13 (S2):81–168. A HYPERTONIABETEGSÉG FELNÕTTKORI ÉS GYERMEKKORI KEZELÉSÉNEK SZAKMAI ÉS SZERVEZETI IRÁNYELVE

Saját gyakorlatban alkalmazott gyógyszerek Hiperkinézis, fokozott szimpatikotónus Béta blokkoló - metoprolol, (nebivolol, carvedilol) Vesebetegség: Proteinuria esetén ACE gátló (enalapril, ramipril) ARB (valsartan) Diureticum: indapamid (metabolikusan neutralis) hypothiazid, furosemid Harmadik szerként Calcium antagonista, béta blokkoló Transplantált betegben speciális szempont: Calcium csatorna blokkoló (amlodipin)

Teendők Gondoljunk a vérnyomásmérésre! Mérőeszközök és normálértékek standardizálása (ABP) Felnőtt ajánlások átvételének megfontolása Alacsonyabb célértékek Speciális állapotok terápiája Saját multicentrikus vizsgálatok – nemzetközi összefogás 4/4/2017 reusz: hypertonia

Összefoglalás 1. Az obesitás terjedésével a gyermek és a családorvos új kihivásokkal találkozik A racionális, “bizonyítékokon alapuló” terápia alapja a pontos diagnózis: a hypertónia fokának/mértékének ismerete A primér/szekundér hipertonia elkülönítése a rizikó faktorok ismerete a másodlagos szervkárosodások felmérése a korfüggő gyógyszerdózisok ismerete a metabolizmust befolyásoló betegségek ismerete Ezek alapján tudjuk az optimális, személyre és a betegségre szabott kezelést megtervezni

Szubklinikus atheroszklerózis vizsgálata non-invazív módszerekkel gyermekek és fiatal felnőttek körébeN

Miért szükséges a nem-invazív rizikóbecslés Gyermekkorban a „kemény végpontok” hiányoznak A károsító tényezők viszont már fennállnak és kifejtik hatásukat Korai rizikóbecslés felhívhatja a figyelmet a veszélyeztetett csoportokra

Mely betegcsoportok veszélyeztetettek Obes hypertoniás Hiperlipidémiás Alacsony születési súly Kawasaki betegség Szekunder hipertoniás Vesebeteg veseelégtelen

Szubklinikus atheroszklerózis vizsgálata non-invazív módszerekkel gyermekek és fiatal felnőttek körében Recommendations for Standard Assessment for Clinical Research: A Scientific Statement From the American Heart Association Hypertension 2009;54;919-950; Paraméter Módszer Alkalmazása gyermekek körében cIMT Csúcstechnológia, operátor függő Validált normál értékek Koronária kalcifikáció Csúcstechnológia, magas sugárterhelés Gyermekekre nem validált Pulzushullám terjedési sebesség (PWV Különböző elvek, részben operátor függő Validált PWV normál értékek Endothel diszfunkció (FMD és NED) Különböző elvek, erősen függ a módszertől

Az a.carotis és az a.brachialis pulzushulláma fiatal, rugalmas érrel rendelkező és idős, merev érfalú személyekben mért (összegzett) pulzushullám anterográd pulzushullám visszaverődött pulzushullám Hullám iránya Fiatalok Következmények: Szisztolés hypertonia Csökkent diasztolés koronária telődés 3. Myocardium hypertrófia és relativ hypoxia Idősek

Karotisz-femorálisz pulzushullám terjedési sebesség (PWV) PWV=L/t Dt L

A centrális és perifériás PWV prediktív értéke Aorta PWV A. Brachialis PWV A. Femorails PWV CV túlélés CV túlélés CV túlélés CV túlélés CV túlélés Utánkövetés (hónap) Utánkövetés (hónap) Utánkövetés (hónap) n=305, utánkövetés: 70 hónap, Pannier B Hypertension 2005;45:596

A PWV alkalmazhatósága gyermekek körében

A PWV alkalmazhatósága gyermekek körében Gyermek populáció Hivatkozás Elhízás Sakuragi:Hypertension (2009) 53:611-616 Tzoulaki: Am J Epidemiol (2010)171:989–998 Diabetes McEleavy: Diabetic Medicine (2004) 21:262–266 Urbina: J Pediatr (2010)156:731-737 Wadwa: Diabetes Care (2010) 33:881-886 Hiperlipidémia Riggio: Eur J Clin Invest (2010) 40:250-257 Veleszületett szívbetegség Cheung: Heart (2006) 92:1827–1830 Natarajan: Am J Cardiol (2009) 103:862–866 Vaszkulitisz (Kawasaki) Cheung: J Am Coll Cardiol (2004) 43:120-124 Cheung: Arch Dis Child (2007) 92:43–47

A PWV alkalmazhatósága gyermekek körében populáció Hivatkozások Alacsony születési súly Martin: Circulation (2000)102;2739-2744 Cheung: J Am Coll Cardiol (2004) 43:120-124 Cheung: Arch Dis Child (2007) 92:43–47 Schack-Nielsen: British Journal of Nutrition (2005), 94, 1004–1011 Morley: Neonatology (2010) 97:204–211

PWV Tx és KVE-ben szenvedő gyermekeknél

HD gyermekek korra standardizált magassága és súlya U S Renal Data System, USRDS 2009 Annual Data Report: 2009. Pediatric ESRD

A PWV normálértékei egészséges gyermekekben Reference values of PWV in healthy children and teenagers Hypertension 2010;56:217-224 Férfi Nő Kor (év) Kor (év) Férfi Nő Magasság (cm) Magasság (cm) PWV percentilis görbék kor (A) és magasság (B) függvényében

Korfüggő PWV felnőttekben Estimation of an age-specific reference interval of pulse wave velocity: a meta-analysis Khoshdel AR, Thakkinstian A, Carney SL, Attia J Journal of Hypertension 2006;24:1231-1237 Kor (év)

Az artéria jellemzőit és a PWV-t befolyásoló faktorok uraemiás gyermekeben

Egyéb faktorok = Urémiás Terhelés Ca, P, PTH, dialízis időtartama UB score: Ca >2.2 mmol/l P > 1.8 mmol/l PTH > 180 pg/ml Dialízis időtartama > 12 months PWV/magasság y = 2.9031 + 0.4869*x r=0.61 p<0.05 Pediatr. Res. 63: 95-98, 2008

Az urémiás csont és ásványianyagcsere hatása az érfal rugalmasságra Effects of bone and mineral metabolism on arterial elasticity in chronic renal failure Pediatr Nephrol 2009;24(12):2413-20 .

PWV-t befolyásoló paraméterek Tx után +Urémiás terhelés -Sikeres Tx +Hipertónia +Gyógyszerek +Graft elégtelenség

PWV-t befolyásoló paraméterek Tx után PWV/h és CaxP és calcitriol Tx ELŐTT Lineáris regresszió Ca x P - PWV/h r=0.56 p=0.03 Lineáris regresszió Calcitriol - PWV/h r=0.83 p=0.0009 PWV/magasság PWV/magasság PWV/magasság Calcitriol kumulativ dózis Nephrol Dial Transplant 2009;24:309-315.

Fontos a korai Tx, lehetőség szerint élő donáció További paraméterek Graft funkció Jó graftfunkció (>90) mellett csökken a PWV A dialízis tartama Rövidebb dialízis (<1év) után alacsonyabb a PWV Fontos a korai Tx, lehetőség szerint élő donáció Cseprekál O et al. Nephrol Dial Transplant 2008.

Perspektíva

Az antihipertenzív kezelés során észlelt érfalmerevség-csökkenés fokozza a túlélést Decreased arterial stiffness (and PWV) during antihypertensive treatment increases survival Guerin AP, Circulation 2001;103:987 n=150 HD, 51 hónap antihipertenzív kezelés Túlélők Halottak n=100 n=50 1 m/s PWV 0.71-el csökkenti a mortalitás rizikóját

A túlélés valószínűsége a PWV változás függvényében vérnyomáscsökkentő kezelés során Probability of all-cause survival according to DPWV under antihypertensive therapy Guerin AP, Circulation 2001;103:987 Utánkövetés időtartama (hónap)

Következtetés I. A kor és a magasság a PWV fő meghatározói egészséges gyermekekben PWV-t jelentősen befolyásolja az urémiás gyermekek növekedésbeli elmaradása Alacsony gyermekek PWV meghatározása PWV/magasság és PWV-Z alkalmazásával lehetséges

Következtetés II. Uraemiás gyerekek artériájának elaszticitását a kálcium-foszfát anyagcsere zavara és a dialízis kezelés időtartama (uraemiás terhelés) befolyásolja Az eltérések még évekkel a sikeres transzplantáció után is fennállnak Sikeres transzplantáció után a PWV javul Longitudinális vizsgálatokra - ma már kor és magasság-független utánkövetésre is van lehetőség

4/4/2017 Reusz: hypertonia