A kalcium és foszfor anyagcsere szabályozása a krónikus vesebetegség egyes szakaszaiban dr. Szabó Tamás B.Braun Avitum, Kistarcsa Debreceni Nephrológia Napok 2011. június 3.

Áttekintés kalcium anyagcsere szabályozása foszfor anyagcsere szabályozása hormonális tényezők változások KVE 3. és 4. stádiumában változások KVE 5. stádiumában

A test kalcium tartalmának megoszlása Intracellularis Ca 0.9% Intersticialis Ca 0.075% Plazma Ca 0.025% Teljes test kalcium = 1500 g Csont 99% Key Point: Serum calcium is highly regulated and is a poor indicator of total calcium load in the body. It is important to keep in mind that the serum calcium level represents only a tiny fraction of total body calcium and is tightly regulated within a relatively narrow range. Of the total body calcium store of approximately 1000 g, approximately 99% is stored in the skeleton. The remaining 1%, or 10 g, can move rapidly between the intracellular, interstitial, and plasma compartments as needed to maintain a steady calcium concentration in the plasma. Typically, of the 1% of extraskeletal calcium, 9 g, or 0.9%, exists in the intracellular compartment, 0.075% in the interstitial fluid, and just 0.025% in the plasma. Therefore, serum calcium is a poor indicator of total body calcium load.

Az extracelluláris kalcium megoszlása fehérjéhez kötött – 45% komplex kötésben – 10% szabadon filtrálódik biológiailag aktív frakció ionizált – 45% A kötött és ionizált frakciók arányát jelentősen módosíthatja: hypalbuminémia acidózis

Kalcium homeosztázis napi Ca bevitel 1000 mg extracelluláris kalcium (1500mg) 200 mg 200 mg 10.000 mg 9.800 mg 800 mg 200 mg

PTH elvátasztás szabályozása - CaR Kalcium kötődése a receptorhoz csökkenti a PTH szekréciót Intracelluláris jelzőrendszer PTH szekréció gátlása Kalcium kötődése CaR PTH: parathyroid hormone; CaR: calcium-sensing receptor Adapted from Goodman WG et al. Adv Ren Replace Ther 2002; 9: 200-208 Key Points: The calcium-sensing receptor (CaR) is the principal regulator of PTH secretion. Cinacalcet acts directly at the CaR of the chief cell of the parathyroid gland to control PTH without the risk of hypercalcaemia or hyperphosphataemia. It binds to the CaR and increases its sensitivity to extracellular Ca When Ca binds to the CaR, the receptor is activated PTH release is inhibited Notes: SHPT develops as a result of impaired Ca homeostasis when renal failure disturbs the complex interactions between PTH, Ca, P and vitamin D. Elevated levels of serum PTH are observed in patients with SHPT, which result directly in high-turnover bone disease and, in conjunction with hyperphosphataemia and hypercalcaemia, can be a significant risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. Calcimimetics interact with the membrane-spanning region of the CaR, away from the external calcium ion binding site, inducing a conformational change. Activation of the CaR leads to a cascade of intracellular events resulting in decreased PTH secretion from the chief cells of the parathyroid gland. Calcimimetics and cinacalcet present a new therapeutic approach to the treatment of SHPT. References: Goodman WG et al. Adv Ren Replace Ther 2002; 9: 200-208 Block GA et al. N Engl J Med 2004; 350: 1516-1525 Mimpara® (cinacalcet) SmPC. Amgen Breda, Netherlands; 2004 Nemeth EF et al. J Pharmacol Exp Ther 2004; 308: 627-635

Parathormon (PTH) elválasztását fokozza elválasztást csökkenti elsősorban az alacsony ionizált Ca magas szérum foszfát szint elválasztást csökkenti magas ionizált Ca alacsony foszfor szint aktív D vitamin

Parathormon hatásai vesében csontszövet bélrendszer kalcium reabszorpció fokozása kalcium szint emelkedése foszfor reabszorpció gátlása foszfor szint csökkenése 1-alpha-hydroxylaze aktivitás fokozása D-vitamin szint emelkedése csontszövet segíti az egészséges csontátépülést kalcium reszorpcio fokozása foszfát reszorpcio fokozása bélrendszer nincs direkt hatás D vitamin emelésével indirekt hatás

7-Dehydro-cholesterol D vitamin 7-Dehydro-cholesterol Vitamin D3 (Cholecalciferol) 25-OH-Vitamin D3 1,25-(OH)2-Vitamin D3 bőr (UV fény) diétás bevitel növényi D2 vitamin állati D3 vitamin máj vese Inaktiváció 24,25-(OH)2-Vitamin D3

Aktív D vitamin hatásai vesében hat a kalcium és foszfor reabsorpcióra csont szükséges a megfelelő mineralizációhoz magasabb dózisban kalciumot és foszfort mobilizál bélrendszer kalcium és foszfor felszívódás fokozása a vékonybélben

Kalcium homeosztázis napi Ca bevitel 1000 mg extracelluláris kalcium (1500mg) 200 mg 200 mg 10.000 mg 9.800 mg 800 mg PTH D vitamin 200 mg

A test foszfor tartalmának megoszlása Intracellularis P 13% Extracelluláris P 0.5% Teljes test foszfor = 700 g Csont 86% Key Point: Serum calcium is highly regulated and is a poor indicator of total calcium load in the body. It is important to keep in mind that the serum calcium level represents only a tiny fraction of total body calcium and is tightly regulated within a relatively narrow range. Of the total body calcium store of approximately 1000 g, approximately 99% is stored in the skeleton. The remaining 1%, or 10 g, can move rapidly between the intracellular, interstitial, and plasma compartments as needed to maintain a steady calcium concentration in the plasma. Typically, of the 1% of extraskeletal calcium, 9 g, or 0.9%, exists in the intracellular compartment, 0.075% in the interstitial fluid, and just 0.025% in the plasma. Therefore, serum calcium is a poor indicator of total body calcium load.

Az extracelluláris foszfor megoszlása fehérjéhez kötött – 10% komplex kötésben – 5% ionizált – 85% szabadon filtrálódik biológiailag aktív frakció A kötött és ionizált frakciók arányát jelentősen módosíthatja: hypalbuminémia acidózis

Foszfor homeosztázis Szövetek - izmok napi P bevitel 1000 mg extracelluláris foszfor (400mg) 1000 mg 5.000 mg 4.400 mg 400 mg 600 mg

Foszfor homeosztázis Szövetek - izmok napi P bevitel 1000 mg extracelluláris foszfor (400mg) 1000 mg 5.000 mg 4.400 mg PTH D vitamin 400 mg 600 mg

Krónikus veseelégtelenség csökken a GFR foszfát retenció csökkenő alpha-hydroxylaze aktivitás uremiás toxinok felszaporodása metabolikus acidózis malnutrició – hypalbuminémia csontanyagcsere lassulása

Secundaer Hyperparathyreosis kialakulása GFR csökkenés Foszfor retenció GI kalcium felszívódás csökken Hyperfoszfatémia Calcitriol szintézis csökken Ionizált seCa csökken PTH elválasztás Mellékpajzsmirigy hyperplazia Sec. Hyperparathyreosis (HPT)

PTH hatásmechanizmusai Hypocalcemia: Ca Hyperfoszfatemia: P PTH D vitamin Veseműködés Csont 1-a-hydroxylase Aktivitás fokozása Kalcium visszaszívás Csont anyagcsere Foszfor ürítés Calcitriol szint emelése mobilizáció Ca P Ca P GI felszívódás Ca P Kalcium szint emelése Foszfor normalizálása

KVE 3.-4. stádium A PTH szabályozásban a kalcium helyett a hyperfoszfatemia lesz a domináns Csökkenő GFR miatt foszfát retenció alakul ki Emelkedő PTH foszfaturiát okoz Normalizálja a szérum foszfor szintet Emelkedett PTH szint árán a kalcium és foszfor szintek normalizálhatók D vitamin szint emelkedik Csontanyagcsere élénkül

Ca/P anyagcsere terápiás célértékei CKD stage 3 stage 4 stage 5 intact PTH (pg/ml) 35 – 70 70 – 110 150 – 300 P (mmol/l) 1 – 1,5 1,1 – 1,77 Ca (mmol/l) 2,2 – 2,6 2,1 – 2,38 Ca x P (mmol/l)2 < 4,4 K/DOQI Clinical Practice Guidelines Bone Metabolism Target Levels (2003)

KVE 5. stádium GFR 15 ml/min alatt A vesében a szabályozó mechanizmusok nem tudnak érvényesülni Kalcium egyensúly nem biztosítható Foszfor egyensúly nem biztosítható Uremiás környezet egyre kritikusabb acidózis, malnutrició Hyperparathyreozis felgyorsul

Kalcium egyensúly ESRD esetén dializáló oldat lágyrészek napi Ca bevitel 1000 mg ? ? 400 mg 200 mg extracelluláris kalcium 200 mg 200 mg 10.000 mg 9.800 mg D vitamin PTH 800 mg 200 mg

? ? Foszfor homeosztázis Szövetek dializátum napi P bevitel 1000 mg extracelluláris foszfor (400mg) 1000 mg 5.000 mg 4.400 mg PTH D vitamin 400 mg 600 mg

Kalcium homeosztázis ESRD-ben Hyperfoszfatemia: P PTH D vitamin Veseműködés Csont 1-a-hydroxylase Aktivitás fokozása Kalcium visszaszívás Csont anyagcsere Foszfor ürítés Calcitriol szint emelése mobilizáció Ca P Ca P GI felszívódás Ca P Kalcium szint emelése Foszfor normalizálása

krónikus veseelégtelenség A Secundaer Hyperparathyreosis (SHPT) kialakulása és klinikai megnyivánulásai  iPTH  iPTH  Ca2+ Systemás Toxicitás Cardialis Csontvelődepresszió Lágyrészmeszesedés - érfal, izom, izület, sclera Cutan manifesztáció - calciphylaxis Csont betegség Renalis osteodystrophia Osteitis cystisa fibrosa Demineralizáció Csontfájdalom Frakturák  Vit D  PO4 krónikus veseelégtelenség Retention of PO4 and reduced Vitamin D production result in low serum calcium (Ca) levels. These disturbances stimulate excess parathyroid hormone (PTH) secretion to promote normalization of Ca levels.1 Elevated serum phosphorus (P) levels directly increase PTH production and parathyroid gland hyperplasia.2,3 Elevated serum levels of intact parathyroid hormone (iPTH), Ca and/or P have serious clinical consequences. 1. Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant 2002;17:723–31. 2. Slatopolsky E et al. Am J Med Sci 1999;317:370-6. 3. Almaden Y et al. J Am Soc Nephrol 1998;9:1845–52.

High-Turnover Bone Disease Can Result in Soft-Tissue Calcification Phosphorus PTH Calcium Magnesium Deposition Into Tissues Calcification Key Point: High-turnover bone disease can result in soft-tissue calcification. Secondary hyperparathyroidism is an important factor in the development of extraskeletal calcification. Excess parathyroid hormone (PTH) mobilizes the release of calcium, magnesium, and phosphorus from bone, leading to an increase in the concentration of these ions in plasma and their deposition in soft tissues. Excess serum PTH directly alters the function of almost all organs in the body by elevating basal levels of cytosolic calcium. Organs and tissues affected by excess PTH include the kidney, heart, brain, spleen, aorta, ileum, skeletal muscle, lung, testes, and bone. [Moe, 2002a, 28A,B] Moe SB. Calcium and phosphorus balance in ESRD: implications and management. Cambridge, Ma: Genzyme Corp; 2002a.

Low-Turnover Bone Disease Can Result in Soft-Tissue Calcification Phosphorus PTH Calcium Magnesium Deposition Into Tissues Calcification Key Point: Low-turnover bone disease can result in calcification of soft tissues, including blood vessels. Excess calcium is one factor that may result in low-turnover bone disease. While the etiology of low-turnover bone disease is not completely understood, it is commonly associated with decreased parathyroid hormone (PTH), normal or increased phosphorus, and normal skeletal radiographs. There are decreased numbers of osteoblasts and osteoclasts and low rates of new bone formation. If bone is not remodeling, it cannot buffer calcium, and the result is deposition into the soft tissues and vasculature along with phosphorus and magnesium. [Moe, 2002a, 28A,C] Moe SB. Calcium and phosphorus balance in ESRD: implications and management. Cambridge, Ma: Genzyme Corp; 2002a.