A kardiovaszkuláris kockázat értékelése legyen összhangban az idült vesebetegség új beosztásával! Dr. Mátyus János egyetemi docens Debreceni Egyetem Belgyógyászati Intézet Nephrológiai Tanszék, FMC Extracorporalis Szervpótló Centrum, Debrecen

Dr. Mátyus János DNN XIX. Debrecen 2014.05.26. A kardiovaszkuláris kockázat értékelése legyen összhangban az idült vesebetegség új beosztásával! Dr. Mátyus János DNN XIX. Debrecen 2014.05.26.

A krónikus vesebetegség (CKD) fogalmának megalkotása, osztályozása, KDOQI 2002 Stá- dium Jellemzők GFR (ml/perc /1,73m2) Diagnózis feltétele 1. vesebetegség norm. v. magas GFR-rel >90 vizeleteltérés (PU, HU) ultrahang v. egyéb eltérés 2. vesebetegség csökkent GFR-rel 60-89 3. mérs. veseelégtelenség 30-59 GFR <60ml/p >3hónapon túl önmagában is CKD-t jelent! 4. súlyos veseelégtelenség 15-29 5. végstádiumú veseelégtelenség <15 Hol legyen a határ? ? 75ml/p: CV↑ ? 45ml/p: CV↑↑ konszenzus: 60ml/p önkényes határok „arany standard” Jav.: GFR számítása

„Már rég ismeretes, hogy vesebántalmakban szenvedőknél feltünő 1836 „…when the heart was increased, the hardness and con traction of the kidney bespoke the probability of long continuance of the disease.” „Már rég ismeretes, hogy vesebántalmakban szenvedőknél feltünő gyakran találni a bal szívgyomroncsnak egyszerű, vagy tágulattal párosult túltengését, úgy hogy e két körülmény összefüggésére már Bright figyelmeztetett.” …még ma sem rendelkezünk oly értelmezéssel, mely minden esetben kielégítőleg felderítené a viszonyt.” Dr. Purjesz Zsigmond: A belgyógyászat tankönyve 1894. Kolozsvár

CV rizikótényezők CKD-ben Klasszikus Életkor Férfi nem Dohányzás Diabetes mellitus Hypertonia Dyslipidaemia Obesitás Fizikai inaktivitás Nem-tradicionális CRP ↑ homocystein ↑ oxydatív stress ↑ sympaticus akt. ↑ mikroalbuminuria CKD-val kapcsolatos Só- folyadék többlet Anaemia Magas s-P, Ca x P D-vit. hiány Alultápláltság Aluldializis Av fistula gyakori és kombinált jelenlét!

CV rizikótényezők száma a CKD csoportokban (NHANES 2007-10, n:10 CV rizikótényezők száma a CKD csoportokban (NHANES 2007-10, n:10.741, >20év, Foster MC AHJ 2013 Prev. rizikó CKD1-2 CKD3-5 Hypertonia 1,37 1,19 Hyperchol. 0.98 0.90 Diabetes 2,53 1.59 CVD előzm. 1.44 1.50 >=2: 80% >=2: 59% 86,5% 7,1% 6,4% =16 millió =14,5 millió USA lakos

A CV rizikótényezők („Life’s Simple 7”) CKD-ban nemcsak a halálozást, hanem az ESRD-t is előrejelzik (REGARDS, n:3093, Muntner JASN 2013)

Jó a CKD GFR alapú beosztása. Jelezze a CV veszélyt, CKD prognózist is Jó a CKD GFR alapú beosztása? Jelezze a CV veszélyt, CKD prognózist is!! KDIGO Controversies Conference London 2009.okt. KI 2011;80:17-28 1,5 millió beteg adatai egy adatbázisban!

GFR-albuminuria és halálozás, Coresh Lancet 2010 ACR: 14 study n: 105.872 Tesztcsík 7 study n: 1.128.310 Korrigálás: Kor, Nem Rassz CV betegség Hypertonia Diabetes Dohányzás Cholesterin

Az össz és CV halál és vese rizikókat jelző görbék lefutása egyező!

A CKD javasolt új GFR-PU beosztása 3– 30 mg/mmol Vesebeteg study-k: nephrotikus PU és ESRD jelenti a legnagyobb rizikót

Az idült vesebetegség javasolt hazai beosztása Proteinuria stádium, módszer, mg/mmol normális ACR<3 mérsékelt ACR 3-30 v. TPCR 15-50 jelentős ACR>30 v. TPCR 51-350 nephrotikus TPCR>350 GFR stádi-um ml/ min/ 1.73m2 magas / normális >90 alacsony nagy igen nagy enyhén csökkent 60-89 45-59 középsúlyos 30-44 súlyos 15-29 veseelégtelenség <15 A zöld szín alacsony, a sárga mérsékelt, a narancs nagy, a piros igen nagy kockázatot jelent, a kardiovaszkuláris halálozásra vonatkozó korrigált kockázati arányok sorrendben: 1-1,5; 1,51-2,3; 2,31-3,7; >3,7.

Várható élettartam az egyes albuminuria stádiumokban (Turin TC et al AJKD 2013, n=949.119 )

Várható élettartam az egyes GFR stádiumokban (Turin et al NDT 2012, n=949.119)

Várható élettartam csökkenés az egyes GFR stádiumokban

Várható élettartam csökkenés az egyes albuminuria stádiumokban

Javaslat az V. CV konszenzus konferenciára 1. Nagy kockázatú kategória Vesebetegség (GFR <60ml/p és/vagy u-albumin>30mg/n (ACR>3mg/mmol) V. uTP>150mg/n (TPCR>15mg/mmol)

kiv. ko. veseartéria stenosis, hyperkalaemia Idült vesebetegégben ACEI/ARB akkor ha diabetes nephropathiában ACR>3mg/mmol nem-diabetesben ACR>30 v. TPCR>45mg/mmol Acetilszalicilsav javasolt vesebetegségben is

Hogyan előzhetjük meg a CV betegséget idült vesebetegségben? A kezelést a CKD korai szakában kezdjük nagyrizikójú asymptomás betegek szűrése megbízható PU vizsgálat, GFR becslés háziorvosok, társszakmák és lakosság bevonása kiváltó ok megállapítása, kezelése megfelelő célértékek, irányelvek kidolgozása erőforrások biztosítása (pl. gyógyszertámogatás) Előrehaladott CKD-ban többirányú, agresszív kezelés adequat nephrológiai beutalás progressziót fokozó tényezők keresése, kezelése szövődmények felmérése, kezelése

Nézzük a mindennapi gyakorlatot! Proteinuriás (>0,5g/n) diabeteses/GN-es beteg GFR>90ml/p, LDLc: 4,5mmol/l, még nem volt CV eseménye. Mit tehetünk? Nagy CV rizikó esetén cél LDLc < 2,5mmol/l LDLc-t legalább 2mmol/l-rel kellene csökkenteni. Fontos ez? El kell ezt érnem mindenáron? Ha igen akkor hogyan valósítható meg?

Statin kezelés ugyanolyan hatásos-e vesebetegekben, mint az átlag populációban? ↓ 1 mmol/l LDL-c → 20% ↓ CV esemény gyakoriság Lancet 2010; 376: 1670–81 (metaanalizis, 26 RCT, 170.000 beteg) A vesebetegeket a nagy statin vizsgálatokból kizárták Valószínűleg vesebetegekben is jó 4S utánvizsgálata Chonchol Am J Kidney Dis 2007 kisebb vizsg. metaanal. Strippoli GF British Med J 2008 Veseelégtelenekben nagy vizsgálatokban nem egyértelmű ALERT Holdaas Lancet 2003 4D Wanner N Engl J Med 2005 AURORA Fellström N Engl J Med 2009 kivétel: SHARP Lancet 2011

1 mmol/l LDL-c csökkentés vesebetegekben is hozza a 20%-ot 1 mmol/l LDL-c csökkentés vesebetegekben is hozza a 20%-ot! SHARP : 0,84mmol/l ↓LDL-c→17%↓ Kedvező hatás a még nem dializáltakban nagyobb volt (22%) Dializáltakban statisztikailag szign. hatás nem volt (10%) (vizsg. végén a betegek többsége dializált, egész populációban jó) Ok: kisebb LDL-c csökk. dializáltak 0.6 mmol/l, nem-dial: 0.96 mmol/l 1,0 mmol/l LDL-c csökkenés: CKD-3.ban 25% CKD-4-ben 21% CKD-5-ben 24% dializáltakban 16%

Hogyan tudom elérni a célértéket? Nagyobb hatékonyságú statin monoterápiával Standard: 35% ↓LDL-c Nagy hatékonyságú: 45% ↓LDL-c (≥10mg ros, 20mg ato, 40mg sim) Igen nagy hatékonyságú: 60% ↓LDL-c (80mg ros) Statin kombinálva fibráttal (rhabdomyolysis) ezetimibbel (támogatás nélkül drága) sevelamerrel (csak dialízisen)

Use of high potency statins and rates of admission for acute kidney injury: multicenter, retrospective observational analysis of administrative databases BMJ 2013;346:f880 non-CKD 2.008.300 CKD 59.636

JUPITER: vese mellékhatások gyakoribbak! (www.fda.gov) rr:1.35, 0.81-2.23

Statin melletti acut veseelégtelenség: lehetséges okok Rabdomyolysis? Coenzym Q10 képzés csökkentése? Valamelyik pleiotroph hatás? Proteinuria??

PLANET: Jelentős proteinuriát az atorvastatin csökkenti, ilyenkor a rosuvastatin egyértelműen árt! Betegek: GFR>40ml/p, PU: 0,5-5g/n, ACE/ARB 3hó, Planet-I.: 325 diab- (1-es v. 2-es ) , Planet-II: 220 GN, nem diab. 80mg atorvastatin vs. 40mg vagy 10mg rosuvastatin 52 hétig LDL-c csökkenés azonos Proteinuria: 15-20% csökkenés ATV mellett 26.héttől, RSV nem vált. GFR csökkenés: ATV <2, 10mg RSV: 4ml/p, 40mg RSV: 8ml/p/év Mellékhatás: RSV 10mg n=116 RSV 40mg n=123 ATV 80mg n=110 p Acut VE 4,1 0,9 < 0.05 2x se krea 4,9 < 0.01 2xkre/AVE 7,3 össz vese mh 7,8 9,8 4,5 ns

Hogyan csökkenthető tovább a reziduális CV rizikó? A kezelés koraibb elkezdésével? Még erőteljesebb LDL-c csökkentéssel? Nagyobb hatékonyságú statin monoterápiával Standard: 35% ↓LDL-c Nagy hatékonyságú: 45% ↓LDL-c (≥10mg ros, 20mg ato, 40mg sim) Igen nagy hatékonyságú: 60% ↓LDL-c (80mg ros) Statin kombinálva ezetimibbel (sevelamerrel) Egyéb lipidekre is ható (kombinált) kezeléssel? HDL-c emelése triglycerid csökkentése

Ezetimib hozzáadás hatása a lipid szintekre statint szedő vesebetegekben (n=37, DEOEC diplomamunka 2013. Tar Á.) lipid mmol/l GFR ml/p 60 50 -1,3mmol/l -1,0mmol/l -0,7mmol/l

Simastatin/ezetimib ill. ezetimib támogatott indikációk 1/d: igen nagy CV kockázatú beteg CV betegsége vagy nagy kockázatú beteg képalkotóval kimutatott érbetegségében, ha 20mg rosuvastin v. 40 atorvastatin mellett célértéket nem sikerül elérni 1 hó alatt v. bizonyított mellékhatás miatt csak kisebb adag adható 1/e: igen nagy CV kockázatú beteg, ha 20mg rosuvastin v. 40mg atorvastatin mellett célértéket nem sikerül elérni 3 hó alatt v. bizonyított mellékhatás miatt csak kisebb adag adható, v. statin intolerancia áll fenn 1/f: igen nagy CV kockázatú hyperlipidaemiás, veseelégtelenségben szenvedő (GFR<30ml/p) ill. dializált beteg akinél atorvastatinnal v. simvastatinnal nem sikerül 3 hónap alatt a célt (c<3,5, LDLc<1,8) elérni

Simastatin/ezetimib ill. ezetimib támogatott indikációk 1/f: igen nagy CV kockázatú hyperlipidaemiás, veseelégtelenségben szenvedő (GFR<30ml/p) ill. dializált beteg akinél atorvastatinnal v. simvastatinnal nem sikerül 3 hónap alatt a célt (c<3,5, LDLc<1,8) elérni helyett CV betegség jelenlététől függetlenül is idült vesebetegségben, ha az a kombinált GFR-proteinuria táblázat szerint igen nagy kockázatú, és az alapbetegség/társuló ok kezelése valamint 20-(40?)mg atorvastatinnal (40mg simvastatinnal v. 80mg fluvastatinnal) nem sikerül 3 hónap alatt a célértéket (c<4,5, LDLc<2,5) elérni.

Lipidcsökkentő kezelés vesebetegségben Lipid célértékek CKD-ben nincs cardiovasc. betegség C<4,5, LDL<2,5, TG>1,7 HDL>1,0 (nő>1,3) mmol/l van cardiovasc. betegség C<3,5, LDL<1,8 mmol/l CKD felismerése (GFR<60 ml/p és/v. TPCR>15 vagy ACR>3 mg/mmol) Társuló ok kezelése obesitas, hypothyreosis gyógyszer (steroid/cyclosp.) dialízis (low-flux, heparin) Proteinuria csökkentése alapbetegség kezelése vérnyomás, diab. beállítás diéta fehérjetart. csökkentés ACEI/ARB adása Lipidszintek ? CV betegség ? Dyslipidaemia egyéb oka? Proteinuria? igen Célérték felett nem fibrat, GFR-től függően >60 teljes adagú retard 30-60 féladag (másnap.) <30 csak gemfibrozil Célértéket eléri kifejezett hypertrigl.? igen Kontroll 6-12 hó, előbb, ha CV status, GFR/ACR vált., kezelés módosítás után 2 hó statin dyslip. súlyosság függően gyógyszerinterakció? fluvastatin >0,5g/n proteinuria? ne rosuvast. hyperchol.? komb. hyperlip.? igen igen nem kontroll 6-8 hét lipidek célértéken? teljes adagú statin, ha GFR>15 + ezetimib (sevelamer HD), niacin +fibrat kerülendő, ha GFR<60

Miért nem alkalmazzuk a lipid ajánlásokat? Beteg-függő okok Nem akarja szedni Alternativ medicinát preferálja Fél a vélt/tapasztalt mellékhatásoktól Egyetért, de nem csinálja Nem tud eleget Rossz gyógyszerszedő Nincs pénze Orvos-függő okok Nem javasolja Kontraindikáció van Nem ért egyet az ajánlással Nem fontos, nem javít, túl idős Úgysem szedi a beteg Még vár a kezeléssel Fél a mellékhatástól Most más betegség a fontosabb Csak kissé tér el a kívánttól az érték Követné az ajánlást, de mégse kezdi Nem ismeri eléggé az ajánlást Nem az ő feladata elsősorban Sok más dolga van