Az aferezis kezelések alkalmazása hyperlipidaemiákban Harangi Mariann DE OEC I. Belklinika Anyagcsere Betegségek Tanszék DNN 2011

Low-density lipoprotein (LDL)

Az LDL apheresis Az LDL-koleszterin keringésből történő szelektív, extrakorporális eltávolítása

Az LDL apheresis eljárások típusai különböző immunadszorpciós technikák, immobilizált mono-, vagy poliklonális apoB100 ellenes antitestekkel szelektív, de drága- többször használt oszlopok, van Lp(a) specifikus is heparin-indukálta extrakorporális LDL precipitáció: HELP alacsony pH-n heparin adás mellett az LDL precipitálódik, előzetes plazmaszeparáció szükséges, majd heparin abszorpció és bikarbonát dialízis, sok tapasztalat cellulózhoz rögzített, LDL kötő dextrán-szulfát : Liposorber- Kaneka A pozitív töltésű LDL kötődik a negatív töltésű, oszlophoz kötött dextrán szulfáthoz, előzetes plazmaszeparációt igényel

Az LDL apheresis eljárások típusai LDL hemoperfúzió: DALI (direct adsorption of lipoproteins) A pozitív töltésű LDL kötődik a negatív töltésű, oszlophoz kötött polianionos poliakrilát-poliamidhoz – teljes vérből eltérő méretű oszlopok, ezért gyermekeknél is jól alkalmazható Double filtration plasmapheresis (DFPP), thermofiltration plasmapheresis (TFPP) Előzetes plazmaszeparációt követően a nagyobb molekulasúlyú komponensek eltávolítása, 38 C fokon hatékonyabb

A Kaneka rendszer működése LDL kötő dextrán-szulfát spo.escardio.org

A DALI rendszer működése LDL hemoperfúzió spo.escardio.org

Az LDL aferezis hatása kéthetes kezelési periódusok esetén

A lipoprotein profil változása szelektív LDL aferezist követően Matsunaga T et al. Intern Med. 2004 Aug;43(8):760.

Az egyszeri aferetizáló kezelés hatására bekövetkező plazma lipoprotein szintek csökkenése (%) a különböző LDL aferetizáló módszerek esetében Módszer LDL-C HDL-C Lp(a) Triglicerid Fibrinogén DFPP (%) 56-62 25-42 53-59 37-49 52-59 HELP (%) 55-61 5-17 55-68 20-53 51-58 DALI (%) 53-76 5-29 28-74 29-40 13-16 DSA (%) 49-75 4-17 19-70 26-60 17-40 IA (%) 62-69 9-27 51-71 34-49 15-21 Thompson GR. Recommendations for the use of LDL apheresis. Atherosclerosis 2008;198:247-255.

LACMART LDL-Apheresis Coronary Morphology and Reserve Trial 18 heterozigóta FH-ban szenvedő LDL aferezis terápiában részesülő beteget követtek egy éven át. A coronaria sclerosist kvantitatív coronarographiával és intravasculáris ultrahanggal követték, kontroll csoportként 7, gyógyszeres lipidcsökkentő terápiában részesülő beteg szerepelt. Egy éves kezelést követően az aferezisben részesülő betegek LDL-C szintje 34 %-al csökkent, míg a kontroll csoportban 4 %-os csökkenést tapasztaltak. Barter PJ. J Am Coll Cardiol 2002;40:228-230.

Egyéb kedvező hatások A kezelések javítják az NO dependens vazodilatációt Az agyi perfúziót az alsó végtagok vérátáramlását a myocardiális perfúziót az endothel funkciót a koronáriák tónusát Fokozzák az EDRF termelést Csökkentik az LDL-oxidációt A kezelések során az alvadási rendszer V, VIII, XI és XII faktorai csökkennek akutan, (leginkább a DSA és DALI kezelések során) a HELP okozza a fibrinogén legkifejezettebb csökkenését A kezelés alatti minimális protrombin idő megnyúlás minden kezelés esetében átmeneti

Az LDL-aferezis során eltávolított plazma frakció fehérjetartalma Dihazi H et al. Nephrol Dial Transplant. 2008 Sep;23(9):2925-35.

Szérum protein clearance az LDL-apheresis során Számos olyan fehérjét távolítunk el, melyeknek fontos szerepe van az adhéziós folyamatok, a rheológiai jellemzők és a gyulladás szabályozásában Mindezek kedvezően befolyásolhatják a mikrocirkulációt és csökkenthetik a krónikus gyulladás mértékét Ugyanakkor mellékhatások kialakulásáért is felelősek, pld. a vérzés fokozott veszélye Dihazi H et al. Nephrol Dial Transplant. 2008 Sep;23(9):2925-35.

Mellékhatások A módszerek esetében 4% alatti a mellékhatások gyakorisága A mellékhatások enyhék, megfelelőek más extrakorporális kezelés során tapasztaltakkal: vasovagális reakció hypotensio bradycardia hányinger szédülés dyspnoe collapsus shunt elzáródás haematoma

Mellékhatások Néhány esetben adszorpció során hypotensiót észleltek olyan betegek esetében, akik egyidejűleg ACE inhibitor terápiában is részesültek. Ezekben az esetekben a hypotensiot flush, dyspnoe, bradycardia is kísérhette. Ez az anaphylactoid reakció valószínűleg az LDL aferezis hatására bekövetkező fokozott bradykinin termeléssel állhat összefüggésben, melynek eliminációját az ACE inhibitor gátolja. Ezért az ACE gátló ARB-re való cseréje indokolt a kezelés előtt

A genetikai tényezők hatása a populáció szérum koleszterin szintjére Gyakoriság Effects of genetic variation on population distribution of plasma cholesterol concentration. Polymorphisms in the apolipoprotein E gene (APOE) cause an average 10% lowering (E2 allele) or raising (E4 allele) of cholesterol concentration compared with homozygosity for E3. A single defective allele of the apolipoprotein B gene (APOB) has a heterogeneous effect on cholesterol. A defect in the low density lipoprotein receptor gene (LDLR) leads to a rough doubling in cholesterol concentration for heterozygotes and greater increases for homozygotes Koleszterin koncentráció Day I N M , Wilson D I BMJ 2001;323:1409-1412 ©2001 by British Medical Journal Publishing Group

Szakmai irányelv

Az LDL aferezis indikációi Magyarországon Jelenleg a nemzetközi ajánlásokkal megegyezően (USA-ban: Food and Drug Administration, FDA) a következő betegcsoportokban javasolt az LDL-aferezis: 1. Funkcionális FH homozygota, LDL-C>13 mmol/l 2. Funkcionális FH heterozygota, LDL-C>7,8 mmol/l 3. Funkcionális FH heterozygota dokumentált ISZB-vel és LDL-C>5,2 mmol/l Minden esetben az LDL-C szintnek 6 hónapon keresztül meg kell haladnia meghatározott küszöbérteket, az ajánlások szerint alkalmazott diéta es maximális tolerálható lipidcsökkentő gyógyszeres terápia mellett. Alternatív indikációt jelent, amennyiben heterozygota FH betegekben a maximális tolerálható gyógyszeres lipidcsökkentő terápia mellett nem érhető el legalább 40%-os LDL-C csökkenés. További indikációt jelent a dokumentált ISZB mellett 60 mg/dl-t meghaladó Lp(a) szint, az alkalmazott gyógyszeres terápia ellenére is fennálló 4 mmol/l fölötti LDL-C szinttel.

mulicia.pixnet.net

Az LDL-receptor útvonal ApoB3500 defektus (binding ligand). 3-10%. Kevésbé súlyos fenotípus LDL receptor defektus az esetek 80-95%-a PCSK9 defektus. 2% PCSK9: Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Soutar, A Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 4:214

Milyen gyakori a FH ? Gyakori- ~1/500 Aluldiagnosztizált Survey UK Lipid Clinics Missing >85% of predicted Marks, et al 2004 HEARTUK 2008 Neil, et al BMJ 2000

A primer hyperlipoproteinaemiák előfordulási gyakorisága Az irodalmi adatok alapján a primer hyperlipoproteinaemiák közül : a familiáris hypercholesterinaemia homozigota formájának gyakorisága 1:1.000.000, a heterozigóta forma gyakorisága 1:500, a defektív apoB syndroma gyakorisága 1:600, A familiáris kombinált hyperlipidaemia gyakorisága 1:100, míg a familiáris hypertriglyceridaemia előfordulási arány kb. 1:300. A familiáris hypercholesterinaemia homozigóta formája jellegzetesen már a 20. életév előtt szívinfarktussal járhat. A heterozigóta formában a szívinfarktus – kezelés nélkül – 30-50 éves életkorban jelentkezik.

Xanthelasma

Arcus corneae

Tendon Xanthoma

Simon Broome kritériumok definitív FH: TC > 6.7 mmol/l vagy LDL-C >4.0 mmol/l (gyerek <16 év) vagy TC > 7.5 mmol/l vagy LDL-C >4.9 mmol/l (felnőtt) (akár kezelés előtt vagy alatt) plusz tendon xanthoma a betegnél vagy elsőfokú rokonnál (szülő, gyerek, testvér) , vagy másodfokú rokonnál (nagyszülő, unoka, nagybácsi, nagynéni) vagy DNS alapú vizsgálattal igazolt LDL-receptor gén mutáció vagy familiáris defektív ApoB100 vagy PCSK9 mutáció Lehetséges FH a lipidszintek alapján + az alábbiakból egy: 50 év alatti akut myocardialis infarctus másodfokú, vagy 60 év alatt elsőfokú rokonokban Emelkedett koleszterin (TC >7.5 mmol/l felnőtt első- vagy másodfokú rokon esetén vagy > 6.7 mmol/l 16 év alatti rokon gyermek esetén

UCL 2008 A publikált LDL-R mutációk adatbázisa Leigh et al Annals Hum Genet 2008 1066 FH eset világszerte www.ucl.ac.uk/ldlr Single base changes + small dels W-Wide n = 949 UK n = 208 * * p = 0.01

Plazmaferezis kezelés hypertriglyceridaemiában

Klasszifikáció Triglicerid klasszifikáció normál <1,7 mmol/l Határérték magas 1,7 - 2,25 mmol/l magas 2,26 - 5,64 mmol/l Nagyon magas >5,65 mmol/l Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): final report. NIH publication no.: 02-5215. Bethesda, Md.: National Heart, Lung, and Blood Institute, 2002:II-7.

A triglicerid szintézis mechanizmusa Felvétel a táplálékkal vékonybél keringés Endogén szintézis máj

A hypertrigliceridaemiák okai PRIMER SZEKUNDER Csak 5%-ban igazolható molekulárbiológiai módszerekkel genetikai eltérés Nincs biztos genetikai komponens A gyerekkori kezdet és a terápia rezisztencia valószínűsíti A legtöbb betegnél legalább 1, de gyakrabban több szekunder tényező kimutatható Tg>10 mmol/l Általában 3-10 mmol/l Nincs szekunder tényező (ritka) Azonos perdisponáló tényezők mellett eltérő manifesztáció -> monogénes vagy poligénes örökletes fogékonyság?

A primer hypertrigliceridaemiák okai kórkép Fredrickson beosztás Genetikai eltérés Laboratóriumi jelek Fizikális jelek Kockázat Familiáris chylomicronaemia (gyermekkori kezdet) I. CM↑ LPL deficiencia ApoC-II deficiencia Tg> 10 mmol/l lipaemiás szérum Eruptív xanthoma, lipaemia retinalis, hepatosplenomegalia Neurológiai tünetek pancreatitis Primer kevert hyperlipidaemia (felnőttkori kezdet) V. CM+VLDL↑ Kevésbé kifejezett LPL vagy ApoC-II deficiencia ApoC-III inhibitor Familiáris hypertriglyceridaemia IV. VLDL↑ Poligénes, szekunder faktor szükséges Tg 3-10 mmol/l Gyakran alacsony HDL ISZB Familiáris kombinált hyperlipoproteinaemia IIb. VLDL+LDL↑ HDL↓ AD, LPL vagy ApoC-III génmutációk USF1? ApoA-V, ApoC-III Magas LDL, alacsony HDL Familiáris dysbetalipoproteinaemia III. IDL+VLDL-R↑ ApoE 2/2 és Apo E variánsok Szekunder faktor szükséges Tubuloeruptív xanthoma Planáris vagy palmáris xanthoma striata

A primer hypertrigliceridaemiák diagnosztikájának lehetőségei a DE OEC -en A DEOEC I. Belklinika Kutató Laboratórium lipoprotein lipáz (LPL) enzimszint meghatározás (ELISA) Molekulárbiológiai vizsgálatok (KBMPI): ApoE genotipizálás E2/2- familiáris dysbetalipoproteinaemia LPL genotipizálás familiáris cylomicronaemia, primer kevert hyperlipidaemia

A szekunder hypertrigliceridaemiák okai Endocrin okok Diabetes mellitus (elsősorban 2-es típusa) Metabolikus szindróma Hypothyreosis Terhesség Táplálkozási zavarok Obesitas Alkoholizmus Magas zsírtartalmú és glikémiás indexű diéta Egyéb okok Csökkent fizikai aktivitás Vesebetegségek Nephrosis syndroma Krónikus veseelégtelenség (uraemia) Májbetegségek Nem alkoholos zsírmáj Immunglobulin túltermelés Myeloma multiplex Makroglobulinaemiák SLE Gyógyszerek Béta-blokkolók (nem szelektív) Thiazid diuretikumok Corticosteroidok Mikroszómális cP450 indukáló szerek (phenytoin, feno-barbiturát, griseofulvin, stb.) retinsav származékok Epesavkötők (rezinek) Ösztrogének Tamoxifen Második generációs antipsychotikumok Durrington P, Sniderman A: Hyperlipidaemia. Oxford: Health Press, 2000

Lipémiás szérum hypertrigliceridaemiában Durrington P. Dyslipidaemia Lancet 2003; 362:717.

Bőrtünetek hypertrigliceridaemiában Durrington P. Dyslipidaemia Lancet 2003; 362:717.

Xanthoma palmare striatum

Lipemia retinalis A lipaemia retinalis (genetikailag predisponált hypertrigliceridaemia esetén) gondot okozhat a diabeteses retinopathia miatt alkalmazott fotokoaguláció során.

A súlyos hypertriglyceridaemia szövődménye: pancreatitis acuta

Plazmaferezis

A hypertriglyceridaemia miatt elvégzett plazmaferezis indikációi Magyarországon A szérum triglicerid szint >60 mmol/l vagy A szérum trigliceridszint >40 mmol/l + hasi fájdalom, pancreatitis acuta Fontos a megfelelő laboratóriumi háttér! A kezelést követően keressük a kiváltó okokat! Fontos az utánkövetés!