A metabolikus szindróma koncepciójának változása az eltelt két évtizedben Prof. Dr. Halmos Tamás egyetemi tanár MAZSIHISZ Szeretet Kórház, Budapest

Metabolikus szindróma koncepciójának változása az eltelt két évtizedben Halmos Tamás dr. III

The Insulin Resistance Syndrome Clinical Manifestations Central obesity Glucose intolerance Hypertension Atherosclerosis Polycystic ovary syndrome Biochemical Abnormalities This slide shows the clinical and biochemical manifestations associated with insulin resistance and the metabolic syndrome. Brunzell JD, Hokanson JE. Dyslipidemia of central obesity and insulin resistance. Diabetes Care. 1999;22(suppl 3):C10-C13. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev. 1997;18:774-800. Reusch JEB. Current concepts in insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G. Carbohydrate: Lipid: Fibrinolysis: Insulin resistance Hyperinsulinemia High TG Low HDL-C Small, dense LDL particles Increased PAI-1 Brunzell JD, Hokanson JE. Diabetes Care. 1999;22(suppl 3):C10-C13; Dunaif A. Endocr Rev. 1997;18:774-800; Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G.

Metabolikus szindróma IRS (hyperinsulinaemia) Endothel diszfunkció Inflammatio Zsírszöveti cytokinek Adaptációs zavar Gének (thrifty geno/phenotype Szezonális változások (hiánya?) Alvászavarok (rövidült alvás) A szabályozó komplex zavara (clock-gének) MS A magasabbrendű szervezet változó (tökéletlen) adaptációja a megváltozott környezeti viszonyokhoz fizio-pszicho-szocio-medicinális szindróma

Metabolikus szindróma: definició - civilizációs népbetegség, genetikus prediszpozició talaján helytelen táplálkozás és mozgásszegény életmód hatására - lappangva, tünetszegényen kialakuló progresszív anyagcsere- zavar ( atherogén dyslipidaemia, glukóz intolerancia, alvadási zavarok), - hypertonia, alma tipusú elhízás , - hyperinsulinismus és insulinresistentia talaján, - atheroscleroticus elváltozásokat okoz - korai cardiovascularis halálozás (MDT metabolikus munkacsoportja, Parádsasvári Konszenzus, 2001. október)

ADULT TREATMENT PANEL III ATP-III diagnosztikai kritérium- rendszere - Abdominális tipusú elhízás - Derékkörfogat - férfiakban > 102 cm nőkben > 88 cm ma:ffiakban: < 90 cm nőkben: < 84 cm. - Csökkent szérum HDL-koleszterin - férfiakban < 1,04 mmol/l nőkben < 1,29 mmol/l - Szérum triglycerid > 1,69 mmol/l - Vérnyomás > 130/85 HGmm - IFG < 6.1 mmol/l elhízás Serum insulin éhomra v. postprandialisan? Insulinresistentia HOMA (WHO, MDT) Clamp-study? ? ?

A szindróma kialakulását magyarázó régi és új elméletek IR/HI (Reaven) small baby szindróma (Hales és Barker) Common soil elmélet hasi zírszövet primer (hormontermelő) szerepe (adipocytokiek) small dense lipoproteinek! inzulin secretio I. fázisának hiánya endothel dysfunctio gyulladás- elmélet (autoimmun mechanismus?) CRP ectopiás zsír (izomzat, máj) RAAS túlműködés SNS hyperfunctio postprandiális állapot

Az inzulinrezisztencia/hiperinzulinizmus „alacsony fokozatú gyulladás” Új koncepció Az inzulinrezisztencia/hiperinzulinizmus helyett ma előtérben a gyulladásos teória „alacsony fokozatú gyulladás”

Gyulladás kiváltotta állapotok Idült cardiovascularis Szívinfarctus kórképek Szívinfarctus Gyulladás kiváltotta állapotok Visceralis obesitas 2-es tipusú diabetes Polycystas ovarium syndroma Metabolicus syndroma

Milyen kórképekkel áll –oki - kapcsolatban a Metabolikus Szindróma? 1-es típusú diabetes/gesztációs diabetes Tumorok Mentális betegségek, Depresszió, Alzheimer kór, Schizophrenia Nem alkoholos zsírmáj-steatohepatitis, cirrhozis, tumor C-virus hepatitis Alvási apnoe/COPD Polycystás ovarium szindróma Környezetszennyeződés

kauzális kapcsolat valószínű Tumorok, T2DM és MS között kauzális kapcsolat valószínű (szájüregi, mamma, colorectalis, pancreas) Feltételezett mechanizmus: gyulladás, cytokinek, sejtproliferáció hyperglycaemia, hyperinsulinismus IGF-1, leptin adiponectin , PPAR-k

EPIDEMIOLÓGIAI BIZONYÍTÉKOK Kimutatható-e statisztikai összefüggés a 2-es tipusú diabétesz mellitus, metabolikus szindróma, inzulin rezisztencia, valamint a különböző tumorok kialakulása között? Japán szerzők 1200 daganatos betegen Azt találták, hogy a 2TDM fokozottan hajlamosít tumorképződésre férfiakban pancreas, nőkben méh, gyomor, vastag- és végbélrák Kuraki 2007.Eur.Cancer Prev. 16/1 Svéd szerzők 65000 egyénen összefüggést találtak a hyperglikémia és különböző karcinomák előfordulása között - Stattin P és mtsai:iDiab.Care 2007 júl EPIDEMIOLÓGIAI BIZONYÍTÉKOK Hazai szerzők a szájüregi rákok és a metabolikus szindróma előfordulása Között találtak kapcsolatot Suba Zs et al Diabetes Care 2005.jan. 53833 koreai carcinoma eset összefüggött az éhomi hiperglikémiával />6,9,mmol/l RR:1,22 - Jee és mtsai JAMA 2005.jan A BMI(WHR) pozitív korrelációban áll a colon, emlő (postmenopauzális), endometrium, gyomorszáj, máj, epehólyag, vese daganatainak kialakulásával és a fokozott mortalitással BMI>25 kg/m2 80.000 daganatos halálért felelős az USA-ban Calle et al, NEJM.2003.348:1625-38 Calle, Nat. Rev Cancer 2004 579-91

Milyen tumorfajták kialakulása lehet kapcsolatban a Colorectalis Carcinoma 20-40% Máj 2-4x-es Prostata carcinoma Hasnyálmirígy 20-100% Milyen tumorfajták kialakulása lehet kapcsolatban a metabolikus szindrómával illetve a T2DM-mel? melanoma Endometriális Carcinoma 20-60% Emlőcarcinoma 25% Szájüregi és nyálmirígy Tumorok 14,6-22,8% Ritkábban egyéb

Atherogenesis és carcinoma - a két betegség kialakulásának és progressziójának molekuláris alapjai oxidatív stressz okozta sejtkárosodás cancer atherosclerosis Dohányzás, Zsírdús étkezés Toxikus metabolitok Arteria símaizomsejtjének sérülése - infectio vagy sérülés okozta mutáció/transzformáció Következtében Plakk progresszió restenosis Tumor invázió, metastasis képződés Sejtadhéziósmolekulák változása Plakk képződés, thrombosis Proteázék expressziójának Változása, thrombolízis plakk progresszó haemorrhagia Angiogenesis modulátorok Tirozin kináz, nuclearis transcriptios faktork, NF kappaβ Ross JS et al Ann N Y Acad Sci 2001 dec

Depresszióban gyakoribb a diabetes, diabetesben gyakoribb a depresszió

prevalenciáját kérdőíves módszerrel szemben a 14-os gyakorisággal Epidemiologia Anderson és mtsai felnőtt cukorbetegek között 26%-osnak találták a depresszio prevalenciáját kérdőíves módszerrel szemben a 14-os gyakorisággal normális anyagcseréjűek között. Newcomer szerint az organikus psychiatriai betegek szignifikánsan gyakrabban hordozzák a MS tipikus jegyeit mint egészségesek RyanJA et al Diab. Care 2001 24 Newcomer J. Am. J. Man. Care 2008. 14.

Az IGT, T2DM és az Alzheimer kór kapcsolata Agyi PET vizsgálatok – Alzheimer kór korai szakaszában - T2DM-ben és IGT-ben a bal temporális, frontális és parietalis cortex csökkent metabolizmusát bizonyították * Pioglitazon kezelés – placebóhoz képest – javította a memoriát, párhuzamosan A glycaemia normalizálódásával. * Az inzulin érzékenység javítása terápiás optio lehet Alzheimer kórban Risner MC et al: Pharmacogenomics J 2006. 6:246-254

Az Alzheimer kór egyik szöveti meghatározója a β-amyloid lerakódása A β-amyloid - neurotoxikus - heveny emlékezet gátló Hyperinsulinaemia Előegíti az Intracellularis β-amyloid kiáramlását és gátolja lebontását IR és gyulladás Fokozza az emlékezet zavar romlását – részben FFA-szint növekedés útján Excessiv FFA-szint emelkedés elégtelen oxidációt okoz a sejtekben, igy mitochondriális diszfunkcióhoz vezet Ez agyi oxidatív stresst edményez Alzheimer kór korai stádiumára jellemző Pyoglitazon 120 mg/die IGT/T2DM-hez társuló korai Alzheimer kórban javította a memóriát AZ IR CSÖKKENTÉSE AZ ALZHEIMER KÓR EGYIK – GYÓGYSZERE IS LEHET? Riesner ME et al: Parmacogenomics 2006, 6:246-254

Lehet, hogy valamennyi macrovascularis szövődmény közös biokémiai alapon, az endothelialis progenitor sejtek jelenlétén alapszik Diabetes mellitus EPC-csökkenés és diszfunkció Endothelialis diszfunkció Kóros angiogenezis Mikrocirculatio zavara Diabeteses vasculopathia Diabeteses cardiomyopathia Diabeteses nephropathia Diabeteses retinopathia Diabeteses neuropathia Fadimi GP et al: Diabetes Care 2007,30: 1305-13

Alvási apnoe/COPD Okai: Inzulin rezisztencia Gyulladás Obezitás

Központi és perifériás „órák” szabályozzák az Anyagcsere folyamatokat emberben Hiányos alvás Károsodott glukóz reguláció Csökkent TSH Ghrelin BMI IL-6 (fokozott gyulladás hajlam) Sympathikus idegrendszer aktívitás . Szívritmust Alvás-ébrenlétet RR-t Cholesterin-szintézist Testhőmérsékletet Veseműködést Teljes endokrin rendszert XII XI I II X IX III VIII IV VII V VI Takeda S et al:PLOS Med. 2004. 1:e62

Nem alkoholos zsírmáj (NAFLD) mint rizikó tényező A nem alkoholos zsírmáj önálló független kockázati tényező szív- és érrendszeri betegségek irányába T2DM-ben és MS-ben. A NAFLD kórismézése előre jelzi a szív- és érrendszeri katasztrófa állapotok bekövetkeztét. Hepatitis C-virus infectio Targher G et al: Diab,Care 2007, 30:2119

Környezetszennyezés és a MS Bizonyos ipari szennyező anyagok is szerepet játszanak a T2DM és az MS kialakulásában. A legszorosabb kapcsolat a szerves klór tartalmú vegyületek és az inzulin rezisztencia szindróma egyes komponensei között mutatható ki individuálisan különböző mértékben. A legszorosabb összefüggés a szerves klórtartalmú pesticidek és az MS között alakult ki. „Diétás szóda” ?! A szennyező anyagok a zsírszövetben tárolódtak Lee DH et al: Diabetologia 2007.50:1841

Mi a viszonya a 2TDM-nak a MS-hoz? Kizárja-e a manifeszt diabetes jelenléte a metabolikus szindróma fennállását? Ha igen, akkor miért említi számos definíció a diabetest mint a szindróma részét?

Metabolikus szindróma – versus Cardiometabolikus rizikó (CMR) ADA kidolgoztatja az „Archimedes modellt” , a CMR kalkulátort A modellben valamennyi ismert tényező benne van: BMI derékbőség Éhomi vércukorszint RR HDL-cholesterin triglicerid Életkor nem Etnikum családi anamnézis Dohányzás LDL-cholesterin Apolipoprotein B C-reaktív protein Ezekből állítják elő epidemiológiai tanulmányok alapján a CMR valószínűségét

Az inzulin a hypothalamus specifikus receptorain kötődve szabályozza a máj glykogenolysisének gátlását, inzulinérzékenység esetén.

MS/T2DM patofiziológiai eltérései Ma:”oktett” Eredetileg: „ triplett” βsejt máj β sejt pancreas zsírszövet izom Vesék Cukor reabsorptio zavara Pancreas glucagon máj izom Bél hormontermelése Agy centrális szerepe R.A. DeFronzo 2009

Mit jelent az agy központi szabályozó szerepe a klinikus számára ? Az inzulin rezisztencia az agyra is kiterjed. A metabolikus szindróma és az inzulinrezisztencia koncepciójának kiterjesztése A szénhidrát anyagcsere egyensúly jobb megértése. Újabb, elsősorban mentális kórképek kialakulásában, betegvezetésében, megelőzésében és kezelésében figyelemmel kell lenni az agy centrális szabályozó szerepére. Átfogóbb, centrális hatású gyógyszerek kifejlesztése várható

??? A központi idegrendszer – a pancreashoz hasonlóan – kritikus szabályozója a metabolikus miliőnek, amit az anyagcserefolyamatok zavarai veszélyeztetnek Néhány neuropszichiatriai megbetegedés (AD, depresszió, sch.) hátterében közös kórokként a központi idegrendszer inzulin rezisztenciája is felmerülhet A metabolikus szindróma neuropszichiátriai (agyi) változatai ???

Holisztikus terápia Nem-gyógyszeres Gyógyszeres Obesitas Hypertonia Dyslipidaemia Szénhidrátanyagcsere- zavar Gyorsult véralvadás Gyulladás/endothel dysfunctio

) Results of surgery in Metabolic Syndrome Re Laparoscopiás Roux-Y- gastro-jejunostomia műtét után 1 hónappal az incretin szintek (GLP1 és GIP) jelentősen megemelkedtek, ami OGTT során az inzulin szintek emelkedését (javuló inzulin secretio) eredményezte. Laferrêre B et al:Diab.Care 2007.30:1709-16 Más szerzők ugyanezen műtétek után rövid időn belül a HOMA-IR jelentős csökkenését észlelték (6,22-ről 3,11-re) A hsCRP ugyanekkor kevésbé csökkent! Moringo R et al: Diab.Care 2007.30:1906)

Legújabban felmerült kérdések A kritériumok bizonytalanok A diabetes bevonása a szindróma kritériumai közé kérdéses Az IR, mint egységes etiológia, bizonytalan Nincs egyértelmű alapja, hogy bevonjunk vagy kizárjunk egyéb kardiovaszkuláris rizikó tényezőket A kardiovaszkuláris megbetegedések fellépése változó és a jelenlévő specifikus kockázati tényezőktől függ A szindróma kezelése nem különbözik az egyes komponensek kezelésétől A szindróma kórismézésének medicinális értéke tisztázatlan Kétséges, hogy az IR csökkentése gyógyítja-e a szindrómát

„A Metabolikus szindróma felemelkedése és bukása” A szindróma kockázati tényezők halmaza, de valóban egységes szindróma? A szindróma alapjainak tekintett tényezők kiváltó szerepe nem bizonyított. Borch-Johnsen, Warsham Diab Care 2010 April

A WHO Szakértői Bizottsága állásfoglalása A Bizottság patofiziológia, epidemiológia, klinikai munka és közegészségügy szempont- jából tekintette át a szindróma kérdéseit. Konklúzió: A MS koncepció, amely felhívja a figyelmet multifaktoriális egészségügyi problémákra. Diagnózisként nem ajánlatos használni A MS-t mint pre-morbid állapotot kell tekinteni. Simmons et al: Diab. Care 2010 April.

Mi maradt meg az eredeti koncepcióból? 1 A betegek! 2. Inzulin rezisztencia 3. Lipid eltérések 4. A hasi zsírszövet kiemelkedő szerepe ( nem felejtendő el, hogy az obesitas eredetileg nem tartozott a szindrómába) 5. Hypertonia