Myeloma multiplex a nephrologus szemszögéből Ujhelyi László DE OEC Nephrologiai Tanszék 2011

Vesekárosodás myeloma multiplexben (MM) Vesefunkció beszűkülés gyakorisága MM felismerésekor vagy megelőzően 20-30%, MM lefolyása során 50%1 Újonnan diagnosztizált MM betegek között közel 50%2 Vesepótló kezelésre MM betegek 2-10% szorul3 túlélést rontó szövődmény 1Oxford handbook of nephrology and hypertension. Oxford University Press, 2006;446 2Kyle RA et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003;78:21-33 3Irish AB. Myeloma and the Kidney In.Comprehensive Clinical Nephrology, 3rd edition, Eds.Feehally J, Floege J,Johnson RJ, Mosby Philadelphia 2007;717 4Iványi B: Frequency of light chain deposition nephropathy relative to renal amyloidosis and Bence Jones cast nephropathy in a necropsy study of patients with myeloma. Arch Pathol Lab Med 1990;114:986-987 Vesekárosodás módja Cylinder nephropathia 65%4 AL amyloidosis 21%4, AH amyloidosis Könnyű lánc depositio 11%4, HCDD Könnyű lánc direkt epitheltoxicitása Cryoglobulinaemia I. típus Nem cryoglobulinaemás prolif. GN Hyperviscositas Hypercalcaemia, AVE Hyperuricaemia Tumor lysis syndroma Radiographiás kontrasztanyag toxicitás Infectio Chemotherapeuticum toxicitas

Könnyűláncok okozta vesekárosodás 3

L lánc metabolizmus és a proximális tubulussejt károsodás Szabad L lánc (23 000 D) monomer, dimer szabadon filtrálódik, órás felezési idő (teljes Ig hetek) Proximalis tubulussejt (PTS) receptor mediálta endocytosis (cubilin), kóros L lánc elégtelen hydrolysise, accumulatio, lysosomák túltöltődése, ruptura, cytoplasmaticus crystallisatio, vacuolisatio, PTS desquamatio, necrosis Batuman V, et al. Myeloma light chains are ligands for cubilin (gp280). Am J Physiol1998;275:F246-254 A κ lánc V doménben szokatlan apoláros aminosavak jelenléte a PTS-ben intracellularis crystallisatiot, Fanconi syndromát okoz Deret S et al.Kappa light chain-associated Fanconi's syndrome: Molecular analysis of monoclonal immunoglobulin light chains from patients with and without intracellular cristals. Protein Eng 1999;12:363-369 Decourt C, et al. A monoclonal V kappa 1 light chain responsible for incomplete proximal tubulopathy. Am J Kidney Dis 2003;41:497-504 Kanno Y, et al. Crystal nephropathy: A variant form of myeloma kidney. A case report and review of the literature. Clin Nephrol 2001;56:398-401 Aucouturier P, et al. Monoclonal Ig L chain and L chain V domain fragment crystallization in myeloma-associated Fanconi’s syndrome. J Immunol 1993;150:3561-3568 Könnyű lánc PTS-ben direkt DNS károsítás, apoptosis indukció Pote A, et al. Cytotoxicity of myloma light chains in cultured human kidney proximal tubule cells. Am J Kidney Dis 2000;36:735-744 Sinohara H, et al. Does catalytic activity of Bence-Jones proteins contribute to the pathogenesis of multiple myeloma? Appl Biochem Biotechnol 2000;83:85-92; discussion 93-94,145-153 L lánc endocytosis hatására PTS-ben NF-κB aktiváció útján IL-6, IL-8, MCP-1 felszabadulás, interstitialis gyulladás és fibrosis; proteinuria okozta interstitialis károsodás modellje Sengul S, et al. Endocytosis of light chains induces cytokines through activation of NF-kappaB in human proximal tubule cells. Kidney Int 2002;62:1977-1988

Cylinder nephropathia pathophysiologiája, histologiája Tamm-Horsfall protein (THP=uromodulin) a Henle kacs felszálló vastag segmentumban termelődik, a túlfolyó L lánccal - különös affinitású V domén esetén - laminaris szerkezetű eosinophil cylinder képződik; a distalis tubulusban, occlusiót, dilatatiot, rupturát okoz, IF-val LC pozitiv Ying W-Z. Am J Pathol 2001;158:1859-1866 Hasonló cylinderképződés Waldenström macroglobulinaemiában, lymphomában, ritkán pancreas adenocc-ban és pajzsmirigy cc-ban Schwartz MM: The dysproteinemias and amyloidosis. In Jenette JC et al. (eds): Hepinstall's Pathology of the Kidney, Vol. 2, 5th ed. Philadelphia, Loppincott-Raven, 1998, pp1321-1369 Cylinderek környezetében polymorphonuclearis leukocyta, monocyta-macrophag infiltratio, óriássejt képződés Start DA. Mol Pathol 1988;1:336-347 Cylinderképződést befolyásolja: vizelet koncentráltság, acidificatio, furosemid, Na, Ca A nephrotoxicus könnyű lánc tartós expozíciója proximalis tubulus atrophiát, interstitialis inflammatiót és fibrosist okoz Ivanyi B: Development of chronic renal failure in patients with multiple myeloma. Arch Pathol Lab Med 1993;117:837-840 Huang Z-Q. J Clin Invest 1993;92:2975-2983 Huang Z-Q. Lab Invest 1995;73:810-817 Sanders PW. J Clin Invest 1990;85:570-576

Cast nephropathy in multiple myeloma High power light micrograph shows PAS stain of tubular casts in myeloma kidney. The bottom two tubules contain casts composed of PAS-negative immunoglobulin light chains (small arrows). In comparison, the cast in the middle tubule (probably hyaline) is primarily composed of PAS-positive Tamm-Horsfall mucoprotein, the matrix of all casts (large arrow). Myeloma proteins are PAS-negative because they contain few of the neutral sugars that are detected by this stain. Courtesy of Helmut Rennke, MD. UpToDate Light micrograph showing classic features of cast nephropathy including: 1) obstructed tubule with a fractured dense cast; 2) giant cell reaction in the lower left part of the tubule; and 3) interstitial infiltrate with macrophages. Courtesy of Helmut Rennke, MD. UpToDate Immunofluorescence microscopy with anti-human lambda antiserum showing variable staining of intratubular immunoglobulin light chain casts from a patient with multiple myeloma excreting monoclonal lambda light chains. The weaker staining casts presumably contain more Tamm-Horsfall mucoprotein. Courtesy of Helmut Rennke, MD. UpToDate

Cylinder nephropathia klinikuma, akut kezelése Nagy plazmasejtarányú, magas szérum és vizelet L lánc cc-val kísért MM-ben (vö. AL-amyloidosis, LCDD) Masszív proteinuria, de tesztcsík, albumin-assay negatív (vö. AL-amyloidosis, LCDD), nephrosis sy. nincs Trigger: volumenvesztés, hypercalciuria, alacsony vizelet pH, diureticum, kontrasztanyag expositio Progresszív veseelégtelenség Diagnózis vesebiopsziával Kezelés: Euvolaemia, napi 3L szabad víz bevitel megtartott ozmoreguláció esetén Normocalcaemia Vizelet alkalizálás előnyét humán vizsgálat nem erősítette meg, Na terhelés káros lehet, hatás L lánc jellegétől függ Holland MD. Kidney Int 1985;27:46-50 MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br Med J 1984;288:1411-1416 További károsítás kerülése (furosemid, kontrasztanyag, NSAID), tubuláris fluxus fenntartása Sanders PW. J Clin Invest 1990;85:570-576 Sanders PW. J Clin Invest 1992;89:630-639 Plasmapheresis (PF) effektivitása kérdéses, L lánc szérumszint követése feltétel. Hyperviscositas sy. külön indikáció. Cserti C.Transfusion 2007;47:511-514 PF 1-5., majd 7. és 10. napon kemoterápia és forszírozott diuresis mellett: 15-ből 13-nál vesefunkció rendeződés (kemo magában 14-ből 2). Más közlésben túlélés 17 hó vö. 2 hó, ismét más szerint túlélés nem nőtt. Legújabb vizsgálat klinikai előnyt nem mutat vegyes aetiológiájú AVE-ben Zucchelli P. Kidney Int 1988;33:1175-1180 Wahlin A. Acta Med Scand 1987;221:205-209 Johnson WJ. Arch Intern Med 1990;150:863-869 Clark WF. Ann Intern Med 2005;143:777-784 Hemodialízis adsorptióval és ~50kD effektív pórusméretű superflux dializátorral hatékony L lánc eltávolítás, 13-ból 5 beteg vesefunkciója rendeződött Hutchinson CA. J Am Soc Nephrol 2007;18:886-895

Myelomás cylinder nephropathia tumorellenes és vesepótló kezelése Tumorellenes kezelés: veseérintettség nagy tumormasszára, aggresszív betegségre utal Indukció: thalidomid, dexametazon, vagy bortezomib, dexametazon Breitkreutz I. Leukemia 2007;21:1294-1299 Harrouseau JL. Haematologica 2006;91:1498-1505 Nagy dózisú kemoterápia(melphalan)/autolog peripherial stem cell transplantation (HDT/SCT) 65 év alatt előnyösebb súlyos vesekárosodásban is, 15-ből 6 dialízis independenssé vált Lee CK. Bone Marrow Transplant 2004;33:823-828 VAD (vincristin, doxorubicin, dexametazon), HDT/SCT előtt, de alkiláló szerek gátolhatják az őssejt gyűjtést és MDS-t, AML-t okozhatnak Govindarajan R.Br J Haematol 1996;95:349-353 Rezisztencia, relapszus vagy SCT alkalmatlanság esetén veseelégtelenségben: thalidomid, lenalidomid, dexametazon és bortezomib, vagy tandem SCT Jagannath S. Cancer 2005;103:1195-1200 Singhal S. N Engl J Med 1999;341:1565-1571 Toxicitás: kevés adat veseelégtelenségben, dialízisben, aluldozírozás veszélye Vesepótló kezelés veseelégtelenség miatt HD és CAPD: 5%-ban dialysis elhagyható tradicionális kemoterápia mellett. PTIS 14,4 havonta Shetty A. Perit Dial Int 1995;15:236-240 Vesetranszplantáció válogatott esetekben, extrarenális megbetegedés hiánya, szérum könnyű lánc 1 éves negativitása. Myeloma visszatérése esetén graft megbetegedése várható Kombinált vese és allogen stem cell transplantation ugyanattól a donortól (HLA-identikus testvér) Spitzer TR. Transplantation 1999;68:480-484 Buhler LH. Transplantation 2002;74:1405-1409 Fudaba Y. Am J Transplant 2006;6:2121-2133

Akut hypercalcaemia klinikuma, kezelése Aetiologia: hyperparathyreosis, csontmetastasis, sarcoidosis, MM 20-30%-ban Hypercalcaemia renalis hatása Folyadékvesztés (hányinger, hányás) Közvetlen vesekárosítás nephrogen diabetes insipidus intrarenalis vasiconstrictio akut interstitialis nephritis intratubularis obstructio ischaemiás akut tubularis necrosis L lánc toxicitás fokozása Huang Z-Q. Lab Invest 1995;73:810-817 Sanders PW. J Clin Invest 1990;85:570-576 Ionizált Ca-szint normalizálása -Euvolaemia elérése és fenntartása fiz. konyhasó inf-val -Furosemid mérlegelendő: Hypercalcaemia csökken, de Ca ürítés, L lánc toxicitás fokozódhat -Intermittens nagy dózisú dexamethazon -Bisphosphonat, se Ca>3,25mmol/l zoledronsav, MM kezelésre pamidronat csak euvolaemiában, vesefunkciónak megfelelő dózisredukcióval, vesetoxikus (ATN, FSGS, collapsing glomerulopathia)

AL amyloidosis és L lánc depositio (LCDD) pathophysiologiája, histologiája AL-amyloid polymerisatio V domén szekvenciájától függően, λ lánc gyakoribb, mint κ, ritkán H lánc is, mesangialis expansio, noduláris forma, capillarisfali depositio, kacs compressio Solomon A. J Clin Invest 1982;70:453-460 Schormann N. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:9490-9494 Wall JS. J Mol Recognit 2004;17:323-331 Eulitz M. Proc Natl Acad Sci U S A 1990;87:6542-6546 Amyloid fibrillum 4-6 protofilamentumból épül fel magas β-pleated sheet tartalommal magasan rendezett formában, Congo vörössel festhető, polarizált fényben kettőstörő, gyengén PAS pozitiv, IF: L lánc pozitiv, EM: 8-10nm fibrillumok random elhelyezkedés Nonproteinuriás betegségben amyloid lerakódás a tubulointerstitiumban vagy érfalban LCDD tipikusan κ lánc részvételével, ritkán H lánc depositio a mesangiumba, mesangialis sejt TGFβ, extracellularis matrix termelés, mesangialis expansió, capillarisfali depositio, kacs compressio, glomerulosclerosis prototipusa Ronco szerint Zhu L et al. Pathogenesis of glomerulosclerosis in light chain deposition disease: Role of transforming growth factor-β. Am J Pathol 1995;147:375-385 Ronco PM et al. Light chain deposition disease: A model of glomerulosclerosis defined at the molecular level. J Am Soc Nephrol 2001;12:1558-1565 L lánc depositiora hajlamosít hydrophob aminosavak jelenléte, abnormális glikoziláció a V doménben, hydrophil oldalláncok hiánya Rocca A. Clin Exp Immunol 1993;91:506-509 Bellotti V. Biochim Biophys Acta 1991;1097:177-182 Cogné M. J Clin Invest 1991;87:2186-2190 Khamlichi AA. Blood 1995;86:3655-3659

Amyloidosis AL amyloidosis AH amyloidosis AA amyloidosis Könnyű lánc, fragmentum - vese, szív, máj, gastroint., lép, idegrendszer, lágy szövet, thyroid, adrenal AH amyloidosis Nehéz lánc, fragmentum - ritka, vese dominál a közölt esetekben AA amyloidosis Szérum amyloid A fragmwntum - vese, máj, gastroint., lép, autonom idegrendszer, thyroid Hereditaer amyloidosis Transthyretin Fibrinogén Aα Apolipoprotein A1 Apolipoprotein A2 Lizozim Gelsolin Öregkori szisztémás amyloidosis Transthyretin (vad típus) - szív, lágyszövet Dialízis amyloidosis β2-mikroglobulin - csont-izület, ritkábban gastroint., erek, szív Amyloid fibrils (8-10nm diameter) are composed of four to six protofilaments with a high β-pleated sheet content that interact in a highly orderes manner. Binding by Congo red dye, birefringence under polarized light. AL: λ gyakoribb, nephrosis sy, progresszív vesefunkcióvesztés, pathol: mezangiális expansio, noduláris forma, gyengén PAS pozitiv, IF könnyű lánc pozitiv EM 8-10nm fibrillumok random elhelyezkedés (nonproteinuriás betegségben amyloid lerakódás a tubulointerstitiumban vagy érfalban); nephrotikus glomeruláris proteinuria 10-20g/nap

Renalis AL amyloidosis klinikuma Könnyű lánc, fragmentum - vese, szív, máj, gastrointestinum, lép, idegrendszer, lágy szövet, pajzsmirigy, mellékvese érintettség AH amyloidosis Nehéz lánc, fragmentum - ritka, vese dominál a közölt esetekben Ffi:nő = 2:1, 50 év fölött gyakoribb, prognosis rossz Asymptomaticus proteinuria - nephrosis sy, nephroticus glomerularis proteinuria 10-20g/nap, progressiv vesefunkcióvesztés gyorsabb, mint más amyloidosisban Nonproteinuriás betegségben amyloid lerakódás a tubulointerstitiumban vagy érfalban Cardialis érintettség, macroglossia AL-re jellemző Veseméretek növekedése, SAP scan (jelzett serum amyloid P protein minden amyloidhoz kötődik) amyloid mennyiségi meghatározása, vesebiopsia diagnosztikus

AL amyloidosis kezelése Az utóbbi évtizedben kemotherapia hihetetlen fejlődése Korábban oralis melphalan, prednisolon ciklusok, túlélést 5-10 hónappal nyújtja High-dose melphalan és autolog stem-cell transplantation (HDM/SCT) csak tapasztalattal rendelkező centrumokban: komplett haematologiai remisszió 25-67%, túlélés 5 év, melyben cardialis érintettség meghatározó, 70 év életkor alatt és 50ml/minGFR felett jó eredmények, proteinuria csökken, vesefunkció javul Ciklikus orális melphalan high-dose dexamethazonnal (40 mg/nap 4 napig) 4 hetente, multicentrikus vizsgálatban jobb eredmények mint HDM/SCT esetén Thalidomid magában vagy dexamethazonnal rosszul tolerálható, szedáció, periferiás neuropathia Lenalidomid jobban tolerálható, hatásos, de kis esetszámú vizsgálat Bortezomib proteosome inhibitor kezdődő vizsgálatok AL amyloidozis szervi manifesztációi javulni képesek, ha minél korábban komplett hematologiai remissziót érünk el. AL amyloidosis okozta végstádiumú veseelégtelenség nem reversibilis, kezelés az extrarenalis progressziót gátolja Válogatott betegeknél a HDM/SCT-vel elért komplett hematologiai remisszió után szóba jöhet vese transzplantáció, ha az amyloidosis vesére korlátozott. Graftban AL amyloidosis nem tér vissza inaktív betegség esetén

Könnyű lánc depositios betegség Lerakódás nem fibrilláris formában a glomeruláris és tubuláris BM-ban κ-lánc gyakoribb (65%) Monoklonális Ig depozíciós betegségek között ritkább a nehéz lánc és a nehéz és könnyű lánc depozíciós betegség 50% myeloma multiplex mellett, de igazolható plazmasejt szaporodás nélkül is Serum elfo 30%-ban nem tartalmaz M proteint, nagy aviditású könnyűlánc esetén Asymptomaticus proteinuria, főleg albumin, gyakran nephrotikus tartományban TBM lerakódás esetén NS nincs Microhaematuria előfordul Progressiv veseelégtelenségre vezet Szív és májérintettség, diastoles dysfunctio, AL amyloidosishoz hasonlóan Vesebiopsia diagnosztikus Hisztológia enyhe mesangialis expansio, glomerularis capillarisfal megvastagodás, nodularis glomerulosclerosis, erősen PAS pozitív extracellularis matrix, Congo negativ TBM megvastagodás, interstitialis fibrosis IF: linearis v. szalagszerű monoclonalis lánc lerakódás a kapilláris fal mentén, a mesangiumban és TBM-ban EM: granularis, amorph, gyakran nagy subendotheliáalis nem fibrillaris depositumok a GBM és TBM mentén, kevés a mesangiumban

Könnyű lánc depositios betegség kezelése Korai nephrologiai sikerek a myeloma melphalan/prednizolon kezelésével, 5 éves túlélés 70%. Kiindulási se creat szint renalis prognosztikai faktor (354 umol/L) Heilman RL et al. Am J Kidney Dis 1992;20:34-41 High-dose melphalan és autolog stem-cell transplantatio (HDM/SCT) randomizált, kontrollált vizsgálat nincs, 3 közlés 26 betege közül >50% dialysis independens Royer B. Kidney Int 2004;65:642-648 Weichman K. Bone Marrow Transplant 2006;38:339-343 Lee CK. Bone Marrow Transplant 2004;33:823-828 Vese transplantatumban visszatér 7 betegből 5-nél, 1 főnél 13 év után sem, graft túlélés 37,3 hó, beteg túlélés 6,1 év, transplantatio előtt L lánc termelés kezelendő Howard AD. Am J Kidney Dis 1987;10:147-150 Alpers CE. Am J Kidney Dis 1989;13:418-423 Leung N. Am J Kidney Dis 2004;43:147-153

Összefoglalás Myeloma multiplex veseszövődményei Myelomás cylinder nephropathia AL amyloidosis Könnyű lánc depositios betegség Kezelési lehetőségek