Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár, MTA doktora Aktív és/vagy natív D vitamin, mikor mire van szüksége a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegnek Prof. Dr. Szabó András egyetemi tanár, MTA doktora Semmelweis Egyetem II.sz. Gyermekklinika DNN,, 2011. június 2.

K/DOQI Guidelines: Bone & Mineral Metabolism (2002) Evaluation of Calcium and Phosphorus Metabolism Assessment of Bone Disease Associated with CKD Evaluation of Serum Phosphorus levels. Restriction of dietary Phosphorus patients with CKD Use of Phosphate binders in CKD Serum CALCIUM and CALCIUM-PHOSPHATE PRODUCT Prevention and Treatment of Vitamin D insufficiency and vitamin D deficiency in CKD patients Vitamin D Therapy in CKD Patients Dialysate calcium concentrations ß2-microglobulin amyloidosis aluminium overload and toxicity Treatment of aluminun toxicity Treatment of Bone Disease Parathyroidectomy Metabolic Acidosis Bone Disease in the Kidney transplant recipient.

D vitamin hiányhoz vezető állapotok Napozás Évszakok Szélességi kör Bőr szintéziskapacitás Kor, bőr égés Fényvédő krém Beltéri munkakör Pigmentáció Öltözködés Diéta - Malabszorpció - Obesitas Májbetegség - Gyógyszerhatás - Epe elválasztási zavar - Alkoholos hepatopathia

Mennyi a D vitamin szükséglet és az optimális D vitamint (25(OH)D3) szint ? pre-vitamin D3 Extra renalis 1,25(OH)D3 szintézis 7,8-Dehydrocholesterol Bőr Napi 400 IU Vitamin D3* D vitamin hiány általános tünetei 25(OH)D3: 20-70 ug/l (nyár ) 15-40 ug/l (tél) Máj D vitamin hiány 25(OH) D3 24,25(OH)2 D3 Vese 1,25(OH)2D3: 40-100 ng/l (+) Optimális szint: >30ug/l Sunlight plays an important role in the metabolism of vitamin D. When you are exposed to sunlight, ultraviolet B rays from sunlight converts 7-dehydrocholesterol present on the skin to pre-vitamin D3 , which is further converted to (native) vitamin D3. Once in the blood circulation, vitamin D binds to the binding protein to reach the liver where it is converted to the inactive form, or 25-hydroxyvitamin D. 25-Hydroxyvitamin D gets converted to the active form 1,25-dihydroxyvitamin D in kidneys. The active form is also known as calcitriol and its renal production is controlled by phosphorus, calcium and fibroblast growth factor-23. The synthesis of calcitriol is controlled by a negative feedback mechanism involving decreased secretion of PTH by the parathyroid gland. Calcitriol also enhances intestinal absorption of calcium. Have a look at the schematic representation of vitamin D. 1(Holick MF. NEJM; 2007;357:269) Reference Holick MF. vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357:266–281. 1 db 1,25(OH)2D3 hatása = 1000 db 25(OH)2D3 hatás 1,25(OH)2 D3 (-) Normális Ca ürités Rachitises csont Osteoporosis PTH szintézis (10-60 ng/l) Modified: Holick MF. NEJM. 2007;357:266-281 4 4 4 4

Napi D vitamin pótlás 400 IU csecsemőknek megelőzi a rachitist, de a 25(OH)D3 nem éri el a 30 μg/l szintet 1000 IU adása a 25(OH)D3 szintet 30 μg/l fölé emeli a felnőttek 50%-ban 2000 IU adása a 25(OH)D3 szintet 30 μg/l fölé emeli a felnőttek 85 – 90 %-ban 500-1500 IU csökkenti a tumor gyakoriságot és a mortalitást 2000 IU csökkenti az I. típusú diabetes gyakoriságot gyerekekben Bosomworth NJ: Can Fam Physician 2011: 57 16-20

25(OH)D3 hiány genetikája Lancet 2010;368:180-188 25-hydroxyvitamin D koncentráció < 30ug/L. 15 cohorts, n > 30000 A D vitamin hiány kockázata Genotípus score DHCR7 = 7-dehydrocholesterol reductase CYP2R1 = 25-hydroxylase enzim GC = Vitamin D bindig protein

Nagydózisú D vitamin kezelés felnőttek hiányállapotában 1x300000 D3IU p.os (3300 IU/ die) 600000 IU D2/ 2 hó 10000 D2IU/nap ≈ 6000 IU D3 3x50000 IU 2 hetente 4 alkalommal, majd fenntartó adag  Serum 25-hydroxyvitamin D serum levels of each patient available at baseline, 3 and 6 months following high-dose vitamin D treatment. 30μg/l=75nmol/l Alacsony D vitamin ellátottság esetén napi 5000 IU D vitamin szükséges a vérszint szignifikáns emeléséhez Heaney RP.: Am J Clin Nutrition 2004; 80:1706S-1709S

D vitamin túladagolás 10ml Vigantol = 200000 IU ( 5 kg csecsemő, 10 nap) 25(OH)D3 szint > 160 μg/l 20000 IU/nap (!) = Hypercalciuria <1hónap Hypercalciuria a D vitamin intoxikáció első jele, ami >180 μg/l 25(OH)D3 szint felett jelentkezik Barett H.: Best Practice & Res Clin Endocrine Metab 2010 24: 527-539 Hypercalcaemia: 10000 IU/nap felett, 25(OH)D3 szint > 150 μg/l, Rosen CJ: N Engl J Med 201: Jan.20. p 250 D vitamin + Ca kezelés során (5,7 / 10000 beteg) a vesekő előfordulása Bischoff HA, et al: Osteoporosis Int 2010;21:1121-32

4.2: Terápia CKD–MBD kóros PTH szint kezelése CKD St. 3-5: magas PTH szint esetén először tisztázni kell P, Ca, és D vitamin szintet (2C) CKD St. 3-5: Ha a PTH emelkedik, akkor javasolt calcitriol vagy D vitamin analóg adása (2C) CKD St. 5D: PTH szintet 120 – 540 ng/l között kell tartani (2C) CKD St. 5D: Ha növekszik a PTH, akkor calcitriol, D vitamin analog vagy calcimimetikum adása javasolt, vagy calcimimeticum és aktív D vitamin kombináció (2B)

Kalantar-Zadeh K et al: Kidney Int 70: 771–780, 2006 Kapcsolat a PTH szint és a relatív halálozási kockázat között haemodializált betegekben Kalantar-Zadeh K et al: Kidney Int 70: 771–780, 2006

25D- és 1,25D-szint összefüggése a mortalitással ép vesefukciójú betegekben % Mortality L = both low H = both high In this prospective cohort study, patients with low 25D and 1,25D levels had low mortality 3258 patients scheduled for coronary angiography were investigated to determine whether endogenous 25D and 1,25D levels are related to all-cause and cardiovascular mortality, and patients were grouped into quartiles according to their monthly blood 25D and 1,25D levels During the follow-up period (median 7.7 years), 737 patients (22.6%) died, including 463 from cardiovascular causes Patients in the lower two 25D quartiles (medians 7.6 and 13.3 ng/mL*) had higher risk of death from for all-cause mortality and for cardiovascular mortality compared with patients in the highest 25D quartile (median 28.4 ng/mL*). Similar results were obtained for patients in the lowest 1,25D quartile, and these effects were independent of coronary artery disease, physical activity level, Charlson Comorbidity Index, variables of mineral metabolism, and New York Heart Association functional class Low 25D levels were also significantly correlated with variables of inflammation (CRP and IL-6 levels), oxidative burden (serum phospholipid and glutathione levels), and cell adhesion (vascular cell adhesion molecule 1 and intercellular adhesion molecule 1 levels) This study shows that 25D as well as 1,25D are associated with mortality. Even if you have relatively high levels of 25D (4th quartile) but low levels of 1,25D (1st quartile), mortality is elevated. In any given quartile of 1,25D, a decrease in mortality can be seen with increasing 25D levels. In any given quartile of 25D levels, a decrease in mortality can be seen with increasing levels of 1,25D. This means that there is an association of outcomes with both 25D levels and 1,25D levels (ie, VDR activation) and that in addition to treating vitamin D deficiency, a VDR activator might be important This slide shows results of VDR activation deficiency in the non-CKD population. The following slides will look specifically at the CKD population, where VDR activation deficiency is even more severe than in a non-CKD population. *to convert 25D levels to nanomoles per liter, multiply by 2.496. H Patients referred for coronary angiography because of clinical symptoms or results of non-invasive tests suggesting myocardial ischaemia Dobnig H, et al. Arch Intern Med 2008;168:1340–9

Szelektív VDR aktivátorok és D-vitamin natív D-vitamin Aktív (metabolitok) calcitriol (1,25 (OH)2D3) Aktiválódva alakul 1,25-D-vitaminná D2 vitamin (ergokalciferol) máj vagy vese általi aktiválást igényel D3 vitamin (kolekalciferol) máj vagy vese általi aktiválást igényel 25 (OH)D3 (kalcidiol) vese általi aktiválást igényel 1α-(OH)D2 (doxerkalciferol) máj általi aktiválást igényel 1α-(OH)D3 (alfakalcidol) máj általi aktiválást igényel Szelektív VDR aktivátor (sVDRA) Aktív (analogok) parikalcitol (19-nor-1,25-dihidroxi-D2-vitamin) maxakalcitol (22-oxakalcitriol) Brancaccio D et al. Drugs 2007; 67: 1981–91.

Felszívódott kalcium/24 h (%) Felszívódott foszfor/24 h (%) Normál patkányokban a parikalcitol kevésbé hatott a Ca és a P bélből történő felszívódására, mint a nem szelektív kalcitriol és a doxerkalciferol 10 15 20 25 30 35 40 30 35 40 45 50 25 *† *† *† *† 37% 24% Felszívódott kalcium/24 h (%) Felszívódott foszfor/24 h (%) 13% 4% Vivőanyag At equal PTH-reducing doses, paricalcitol is less calcemic and phosphatemic than the 1,25D compounds doxercalciferol and calcitriol. In metabolic studies in normal rats treated with vehicle, 10 ng calcitriol, or 100 ng paricalcitol, or doxercalciferol, intestinal calcium absorption and urinary calcium excretion were significantly higher in calcitriol-treated rats compared to those receiving paricalcitol. Similar results were seen for intestinal phosphorus absorption and urinary phosphorus excretion. These studies demonstrate that when given in large doses to rats, the selective VDRA paricalcitol is less calcemic and phosphatemic than non-selective 1,25Ds calcitriol and doxercalciferol. Compared to the vehicle, 10 ng calcitriol and 100 ng doxercalciferol significantly increases intestine Ca absorption by 37% and phosphorus absorption by 24%; 100 ng paricalcitol does not induce statistically significant increase in Ca and P absorption (13% and 4%, respectively—and the increase is statistically insignificant). Kalcitriol Parikalcitol Doxerkalciferol Vivőanyag Kalcitriol Parikalcitol Doxerkalciferol 10 ng 100 ng 100 ng 10 ng 100 ng 100 ng 1x adagolás 10x adagolás 10x adagolás 1x adagolás 10x adagolás 10x adagolás n=21; *p< 0,01 vs. kontoroll patkányok; †p< 0,01 vs. parikalcitollal kezelt patkányok Slatopolsky E et al. Kidney Int 2002; 62: 1277–84.

Korfüggő szisztolés vérnyomás (SBP) növekedést D vitamin hiányban <20ug/l 20-30ug/l >30ug/l Age-related increase in systolic blood pressure (SBP) is shown in white participants not currently using medication to lower blood pressure, stratified by 3 concentrations of 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]. The interaction of age and vitamin D on SBP was significant (P < 0.05). Vitamin D sufficiency [25(OH)D > 80 nmol/L) attenuated the predicted age-related rise in SBP by 20% compared with participants with vitamin D deficiency [25(OH)D < 50 nmol/L] (P < 0.001) in white participants participating in the third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994). Vitamin D sufficiency reduced the predicted age-related rise in SBP by 16% (P < 0.001) and reduced the average SBP at age 20 y by 9.1 mm Hg (P = 0.008) compared with participants with vitamin D insufficiency [25(OH)D: 50.1–79.9 nmol/mL]. The model controlled for BMI, sex, physical activity, and smoking status. Analysis was done in PROC REGRESS in SUDAAN with the use of appropriate sample weights. National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994).

Paricalcitol csökkenti az albuminuriát Lancet Paricalcitol csökkenti az albuminuriát Lancet. 2010 Nov 6;376(9752):1543-51 Dg: diabeteses nephropathia Átlagos vizelet albumin / kreatinin arány (UACR) n = 281, 24 hét kezelés placebo v. 1 μg/nap és 2 μg/nap paricalcitol Placebo : konvencionális RAS blokád: ACE gátló, ARI

Paricalcitol RAAS gátlása csökkenti a reziduális albuminuriát diabeteses nephropathiában A betegek átlagos 25(OH)D szintje 16μg/l volt.

Gyulladás és az 1,25 dihydroxy D3 We also found a strong inverse correlation between 1,25 dihydroxy vit D levels and hs-CRP: patients with low vitamin D were most likely to have high inflammatory levels. This confirms previous in vitro studies that have shown that vitamin D has anti-inflammatory and immunomodulatory effects. 17

Paricalcitol csökkenti a proteinuriát J Ren Care. 2011 Jun;37(2):80-4. A csökkenés több mint 30%-os volt A betegek negyede azonban nem reagált Diabeteses nephropathában a csökkenés kifejezettebb volt mint glomerulopathiában

Költség-hatékony Paricalcitol kezelés UK National Health Service (NHS) Markov model representing the natural history of chronic kidney disease (CKD). Ovals represent the various health states for CKD as defined by the Kidney Dialysis Outcomes Quality Initiative.^[13] Arrows represent annual transition probabilities between the various health states, for example, patients in CKD stage 3 may remain in this stage, progress to stage 4, progress to stage 5, or die (see table I for definitions of CKD stages). Markov process 10 – év vizsgálata Indult CKD st. 3 és folytatódott CKD st. 4 és az CKD st.5 Clinical Drug Investigation, 2010, Vol. 30 Issue 8, p545-557,

Költség-hatékony Paricalcitol kezelés UK National Health Service (NHS) Nem-szelektív D vitamin receptor (VDR) aktivátor (alfacalcidol) SHPT csökkenés, proteinuria, szövődmények és mortalitás Minőségi életévek száma (QALYs) Clin Drug Investig. 2010;30(8):545-57

CKD-MBD: 2ndHPT és a vaszkuláris kalcifikáció kezelése 25OHD3 szintet CKD St.3-tól kell ellenőrizni (2C) D vitamin hiányt kezelni kell (2C) Calcimimetikum adása a CKD St.5D-től (2B) javasolt, önállóan vagy kombinálva calcitriollal vagy D vitamin analóggal (paricalcitol) Hypercalcaemia (1B) és hyperphosphataemia (2D) esetén Aktív D vitamin vagy D vitamin analóg adása nem javasolt vagy csökkenteni kell az adagot PTH < mint a normál érték felső határának duplája fel kell függeszteni vagy csökkenteni kell a calcitriol, D vitamin analóg vagy calcimimetikum adását (2C)

3.1: Diagnózis CKD–MBD: biokémiai eltérések CKD St.3 Ca, P, PTH, ALP, 25(OH)D3 mérése (1C) CKD St.3: 6-12 havonta CKD St.4: 3-6 havonta CKD St.5: 1-3 havonta Kóros értékek esetén gyakrabban kell mérni A trend a fontos nem az egyszeri érték (1C) A Ca és P értékeket önmagukban kell értékelni a CaxP érték helyett (2D)