64 éves férfi – Előzmények 1. 2005. jobb oldali térdműtét 2007. január: belgyógyászati kezelés fulladás, palpitáció → pitvarfibrilláció → Concor, Syncumar TEE: 6 cm pitvarok, bal fülcsében spontán echokontraszt tCa: 2,18 mmol/l, kreat: 94 µmol/l, vizelet: negatív 2007. március-április: kardiologiai kezelés TEE: negatív → Cordarone telítés hatástalan → sikeres elektromos cardioversio, de másnap ismét pitvarfibrilláció → Cordarone, Syncumar tovább tProt: 60 g/l, kreat: 81 µmol/ otthon létráról leesett, bordáit beütötte – rtg: borda-, gerinc- vagy medencefractura nincs

64 éves férfi – Előzmények 2. 2007. május-szeptember: INR ellenőrzések 2007. október: pulmonologiai és belgyógyászati ambuláns kezelések fullad, köhög mko. alszárödéma, jo-on hydrothorax, máj 3 hu-jal nagyobb → cardialis decompensatio → diureticum szív UH: EF: 55%, JK nyomás: 65 Hgmm Egy hét múlva: jobban van, jelentős pleuralis folyadék nincs Majd újabb egy hét múlva: jo-on 3 hu hydrothorax → punkció: 800 ml szalmasárga Cytologia: sejtszegény, lymphocyták, mesothel sejtek, malignitas nincs

64 éves férfi – Előzmények 3. 2007. nov.08-14. : sürgős belgyógyászati kezelés Mrtg: kezdődő tüdőödéma, jo. hydrothorax, bo-on infiltrátum We: 10 mm/h, CRP: 1,7-15 mg/l, kreat: 98-113 µmol/l, Hgb: 123 g/l, Fvs: 19-13 G/l, neut: 55%, eos: 1,5-0,1%, vizelet prot: 0,3 g/l Punkció: 1800 ml szalmasárga, cytologia: negatív Mellkas CT: Embolia pulm. nincs, jo-on kp. szabad folyadék, mko. nagy kiterjedésű alveolaris fedettség levegő bronchogrammal, drug indukálta alveolitis? → steroid 120 mg/nap + Avelox, Cordaron kihagyása

Pulmonologiai kivizsgálás 1. 2007. november 14-26.: Bronchoscopia: negatív Mellkas CT: alveolaris fedettségben majdnem teljes regressio, infiltrátum, góc, kóros nyirokcsomó nincs Teljes has CT: deformalt hólyagot nagyobb prostata domborítja, a tok megvastagodott, egyenetlen, a periprostaticus zsírszövet infiltrált → tu. prostatae susp. csigolyákban, bordákban, mk. csípőcsontban, mk. femurfejben számtalan, szabálytalan 1-2-cm-es lyticus góc → multiplex csont met. susp.

Pulmonologiai kivizsgálás 2. Dátum Na K tCa Kreat Egyéb Terápia 11.14. 142 4.6 3.39 96 Alp: 225; tProt: 57 11.15. 3.68 PSA: 23.5; CA125: 123 Aredia® iv. 11.18. 137 4.2 2.96 88 11.22. 2.45 79 Bonefos® po. 11.25. 129 6.7 2.1 464 oliguria K ↓

Átvétel Nephrologiai Osztályra 2007. november vége – december Sürgős HD kezelés hyperhydratio miatt Na: 125 mmol/l, K: 6.0 mmol/l, tCa: 1.93 mmol/l, tProt: 51 g/l, kreat: 527 µmol/l, Alp: 216 U/l, vizelet prot: 0.2 g/l Acut tubularis necrosis oka valószínűleg a bisphosphonat Átmeneti diuresisfokozódás után ismét oliguria, tartósan magas salakanyagszintek → heti 3x HD Csontmetastasisok miatt irradiatio Prostata biopsia: szövettan negatív, de klinikailag prostata tu. valószínű, kísérőbetegségek miatt újabb biopsiát nem végzünk, TAB indítása javasolt

További kórlefolyás 2008. január: HD kezelés heti 3x 01. 21. Állapotromlás miatt ismételt felvétel tCa: 2.82-2,65 mmol/l, kreat: 302 µmol/l, TP: 52 g/l, alb:36 g/l, Alp: 285 U/l, CRP: 5,2 mg/l fullad → 1000 ml pleuralis folyadék lebocsátás naponta ultrafiltrációk, szárazsúlycsökkentés anaemia miatt transzfúzió ismételt irradiatio 01.27. fokozódó kisvérköri decompensatio → kamrafibrilláció → sikertelen resuscitatio

Bisphosphonátok metabolizmusa AZONOSSÁGOK nem metabolizálódnak nem kerülnek kapcsolatba a P450 cytokróm rendszerrel változatlanul ürülnek a glomerularis filtrációval, tubularis secretioval beszűkült vesefunkció csökkenti a kiválasztást → emelkedett szérum- (és csont) szint → fokozott toxicitás KÜLÖNBSÉGEK Fehérjéhez kötődés ibandronate 87% zolendronate 56% pamidronate 54% „Vese-féléletidő” zolendronate 150-200 nap ibandronate 24 nap

Collapsing FSGS – pamidronat(?) nephrosis sy leggyakoribb a collapsing FSGS kanyargós GBM visceralis epithel hypertrophia, hyperplasia diffúz tubularis károsodás, a tubuláris sejtek cystas degeneratioja J Am Soc Nephrol 2001; 12:1164-1172

ATN – zolendronate(?) akut tubularis necrosis kefeszegély károsodása irregularis luminalis szegély cytoplasma hypereosionphilia megnagyobbodott, hyperchrom sejtmag desqumalt apoptoticus sejtek diffúz interstitialis oedema és fibrosis Kidney International, Vol. 64 (2003), pp. 281–289

A vesekárosítás mechanizmusa direkt podocyta és tubularis epithelkárosítás farnesyl diphosphat synthase gátlás – terápiás hatás az osteoclaston, toxicus az epithelen? gyógyszer indukálta mitochondrialis toxicitás? J Am Soc Nephrol 2001; 12:1164-1172 Am J Kidney Dis 2006; 47:1075-1080

Klinikai vizsgálatok és felügyeleti szervek tapasztalatai Rizikófaktorok: előrehaladott tumoros folyamat megelőző bisphosphonat kezelés egyéb nephrotoxicus terápia (pl.: NSAID) időskor exsiccosis A nephrotoxicitás függ a dózistól és az infúzió sebességétől Osteoporosis terápia során nem észleltek nephrotoxicitást Az ibandronat nem okozott vesekárosodást

A vesekárosodás megelőzése minden intravénás bisphosphonat dózis előtt vesefunkció-ellenőrzés más okkal nem magyarázható azotémia (>44 μmol kreat. emelkedés vagy normális induló vesefunkció esetén 124 μmol abszolút kreat. szint) esetén a bisphosphonat felfüggesztése a terápia újraindítása csak 3-4 hét után, ha a vesefunkció normalizálódott myeloma multiplex esetén 3-6 havonta a proteinuria mértékének kontrollja J Clin Oncol 2007; 25:2464-2472.

Volt-e hajlamosító tényező? Boncolási szövettan: Csontvelő: a sejtes elemek túlnyomó része excentricus magvú, kerékküllő kromatinú myelomasejt, amely a normal haemopoesist visszaszorítja; ezen sejtek CD138 és lambda könnyűlánc pozitívak Prostata: Hyperplasia nodosa med. grad. prostatae, prostatitis chr.

Összegzés Az intravénás bisphosphonátok hatékony szerek az osteoporosis, a tumorokhoz társuló hypercalcaemia és az osteolyticus csontmetastasisok kezelésében. A nephrotoxicitas dózis- és infúziósebesség-függő. A vesekárosodás veszélye csökkenthető szoros vesefunkció-ellenőrzéssel, szükség esetén a dózis és az infúziósebesség módosításával.

Köszönöm a figyelmet!