Újdonságok a hypertonia terápiájában Dr. med. habil. Barna István egyetemi docens Semmelweis Egyetem ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest

Újdonságok a hypertonia terápiájában Dr. med. habil. Barna István Semmelweis Egyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika 2010. Június 4. XV. Debreceni Nephrológiai Napok

Effect of Antihypertensive Treatment (n = 10) MAP (mmHg) Start of treatment GFR (ml/min/1.73 m2) Albuminuria (g/min) Parving et al., Lancet 1983

KEZELÉS CÉLJA EREDMÉNYESSÉGE

2009 ESH/ESC Guidelines BP Thresholds / Targets (mmHg) April 4, 2017 2009 ESH/ESC Guidelines BP Thresholds / Targets (mmHg) General HT population ≥ 140/90 < 140/90 High risk patients (CAD/Cerebrovasc. disease/ Diabetes/Renal dysfunction) ≥ 130/85 < 130/80 Threshold Target Concept of flexible threshold/target for treatment in relation to total CV risk

Ajánlott célvérnyomásértékek

CV események gyakorisága az elért vérnyomásérték függvényében (SBP/DPB) nagy kockázatú betegekben TNT (CAD pts) ≤ 60 61-70 71-80 81-90 91-100 > 100 On-treatment DBP (Hgmm) CV események (%) Igazított HR ONTARGET (high risk pts, mainly with CAD) On-treatment SBP (Hgmm) VALUE (High risk pts) INVEST 110 >110 -120 >120 -130 >130 -140 >140 -150 >150 - 160 >160 Cardiallis események (%) < 120 -160 -170 >170 -180 ≥ 180

MELYIK SZERREL?

Az antihypertensiv szer kiválasztása Mivel sok betegnek egynél több gyógyszert kell szedni, az elsőként választott készítményre gyakran NEM érdemes túlzott hangsúlyt fektetni. Sok esetben evidenciák szólnak egyes gyógyszerek más gyógyszerekkel szembeni alkalmazása mellett, gyógyszeres terápia indítása vagy kombinációs kezelés esetén.

Az antihypertensiv szer kiválasztása A gyógyszer mellékhatásaira figyelni kell, mert azok a non-compliance legfontosabb okai. Mellékhatások tekintetében a gyógyszerek nem ekvivalensek A vérnyomáscsökkentő hatás lehetőleg 24 órás legyen. Ezt ellenőrizni lehet a rendelői vagy otthoni vérnyomásméréssel, vagy ABPM-el. Előnyben részesülnek azok a gyógyszerek, amelyek 24 órás hatással és napi 1x adagolással bírnak, mert az egyszerűbb kezelés jobb compliance-t eredményez.

A hypertonia kezelése az MHT és az ESH-ESC 2009-es irányelvei alapján ELSŐKÉNT VÁLASZTHATÓ GYÓGYSZERCSOPORTOK Diuretikumok Béta-blokkolók Kalciumcsatorna blokkolók ACE-gátlók Angiotenzin-II 1-es típusú receptor blokkolók NEM ELSŐKÉNT VÁLASZTHATÓ GYÓGYSZERCSOPORTOK Alfa-1 adrenerg receptor gátlók Imidazolin-1 receptor agonisták Alfa-1 adrenerg és béta-receptor blokkolók Centralis alfa-2 receptor agonista Centralis alfa-2 agonista és perifériás alfa-1 rec. gátló Direkt vasodilatátor

Antihypertensiv szerek és vérzsírok 1.) Kedvező hatásúak: Alpha1 receptor antagonisták ACEi 2.) Neutrális hatásúak alpha+beta receptor antagonisták ARB CCB direkt vasodilatorok indapamide 3.) Kedvezőtlen hatásúak BBL (carvedilol? nebivolol?) thiazide diuretics (higher doses,  25 mg)

Antihypertensiv szerek - inzulin rezisztencia 1) Kedvező (Inzulin rezisztencia csökken) ACE - inhibitorok AT1 – receptor antagonisták (telmisartan > irbesartan >losartan > valsartan) 1 - adrenoceptor antagonisták (prazosin, doxazosin, carvedilol I1 receptor agonisták (moxonidine, rilmenidine) 2)Neutralis hatásúak CA- antagonisták (or mildly +) indapamid direkt vasodilatorok 3) Kedvezőtlen (Inzulin rezisztencia növekszik) thiazide diuretikum ( 25 mg feletti dózisban)  - blokkolók (kivéve: carvedilol és nebivolol)

Antihypertensiv szerek és testsúly 1.) Kedvező hatásúak: I1 agonisták (humán?) DIU (?) 2.) Neutrális hatásúak: DIU CCB ACEi ARB Alfa1-receptor antagonisták Alfa2 –receptor agonisták 3.) Kedvezőtlen hatásúak: -Béta receptor antagonisták (metoprolol>carvedilol)

MONOTERÁPIA? KOMBINÁCIÓS KEZELÉS? FIXKOMBINÁCIÓS KEZELÉS?

A további SBP csökkenés megfigyelt és a várt aránya A megfigyelt és a várt további vérnyomáscsökkentő hatás egy szer hozzáadása vagy a dóziskétszerezés esetén gyógyszercsoportok szerint A további SBP csökkenés megfigyelt és a várt aránya * A várt további hatás a hozzáadott (vagy a kettőzött dózisú) szer által okozott további vérnyomáscsökkenés 1.5 1.0 0.5 0.0 Egy másik csoportba tartózó szer hozzáadása (átlagos standard dózisban) Ugyanazon szer dózisának megkétszerezése (a standard dózis kétszerezése) 1.04 (0.88-1.20) 1.00 (0.76-1.24) 1.16 (0.93-1.39) 0.89 (0.69-1.09) 1.01 (0.90-1.12) 0.19 (0.08-0.30) 0.23 (0.12-0.34) 0.20 (0.14-0.26) 0.37 (0.29-0.45) 0.22 (0.19-0.25) Thiazid Beta- blokkoló ACE- inhibitor Kalciumcsatorna -blokkoló Minden csoport Wald DS et al., Am J Med 2009;122:290.

Kombinációs kezelés I. A legtöbb beteg esetében hatékony vérnyomáskontroll eléréséhez legalább két vérnyomáscsökkentő szer kombinációja szükséges. Az ajánlott terápiás stratégia szerint az elsőként adott szert más csoportba tartozó szerrel javasolt kiegészíteni, kivéve, ha az első szer mellékhatás miatt nem adható tovább vagy nem okozott vérnyomáscsökkenést. (3) A kombináció alkalmazása a kezelés megkezdésekor is előnyös lehet. (4) A fix dózisú kombinációk előnyben részesíthetők, mert a kezelés egyszerűsítése előnyös a terápiahűség szempontjából. Mancia,G et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: ESH Task Force document. J.Hypertens. 2009; 27:2121–2158

Kombináció - kérdőjelek Thiazide diuretics Kacs diuretikumok, indapamid, Aldoszteron antagonista? Angiotensin receptor antagonists β-blockers Minden béta blokkoló egyforma? ARB-k egyformák? Calcium antagonists α- blockers Dihydropyridinek Non-Dihydropyridinek? „Centralis szerek, α2 agonists? I1 agonists? Renin antagonisták ACE inhibitors ACE-ik egyformák? The preferred combinations in the general hypertensive population are represented as thick lines. The frames indicate classes of agents proven to be beneficial in controlled intervention trials 19

A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek előnyben részesítendő kombinációi Thiazid diuretikum ACCOMPLISH ADVANCE HYVET ASCOT ONTARGET AT1-receptor antagonista Calcium antagonista ACE inhibitor Fokozott antihypertensiv hatás CV védelem Optimális tolerabilitás Mancia,G et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: ESH Task Force document. J.Hypertens. 2009; 27:2121–2158

A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek előnyben részesítendő kombinációi Thiazid diuretikum HF AT1-receptor antagonista BBL AP HF post MI Calcium antagonista ACE inhibitor Fokozott antihypertensiv hatás CV védelem Optimális tolerabilitás Modified from Mancia,G et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: ESH Task Force document. J.Hypertens. 2009; 27:2121–2158

A terápiás stratégia alapjai gyógyszeres kezelés A hypertoniabetegség felnőttkori és gyermmekkori kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei. Szerk.: Kiss I., Magyar Hypertonia Társaság, 2009. Hypertonia és Nephrologia 2009; 13 (S2): 81-168.

Kombinációs kezelés A bétareceptor-blokkoló+diuretikum kombináció tartós alkalmazásakor gyakrabban fejlődik ki új diabetes, ezért leszámítva azokat az eseteket, amikor e kombináció más okból szükséges, a diabetes szempontjából fokozott kockázatú betegek (pl. prediabetes, metabolikus szindróma) esetében adása kerülendő. Mancia,G et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: ESH Task Force document. J.Hypertens. 2009; 27:2121–2158

Mikor kezdjük a kezelést kombinációval? - ha a vérnyomás > 20/10 Hgmm-rel magasabb, mint a célérték - ha eleve több antihypertensiv szer adása indikált Hypertonia és társbetegség/célszerv - diabetes mellitus metabolikus syndroma - chr. parenchymalis vesebetegség - post-stroke állapot koronaria betegség szívelégtelenség

Melyik kombinációt?

Cardiovascular Events in Patient Subgroups Diabetes No diabetes Current smoker Non-current smoker Obese Non-obese LVH No LVH Older (> 60 years) Younger (≤ 60 years) Female Male Previous vascular disease No previous vascular disease Renal dysfunction No renal dysfunction With metabolic syndrome Without metabolic syndrome 1.00 0.80 1.50 Amlodipine / Perindopril (BP 164.1/94.8  135.5/79.1 mmHg) Atenolol / Thiazide (BP 163.9/94.5  136.3/78.4 mmHg) 0.70 0.90  2.9/1.7 mmHg

Perindopril/indapamide prevents nephropathy progression and promotes nephropathy regression End point Per-ind vs placebo (change in event rate) P value NNT Progression of nephropathy All renal events -21% <0.0001 20 Progression of > 1 albuminuria stage -21% <0.0001 18 New-onset microalbuminuria -22% <0.0001 16 New-onset macroalbuminuria -31% 0.0027 97 Regression of nephropathy Regression of > 1 albuminuria stage +16% 0.0017 19 Regression to normoalbuminuria +15% 0.0059 16 Per-ind, perindopril/indapamide combination De Galan BE et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:883-892.

ACCOMPLISH vizsgálat Vérnyomáscsökkenés (CaA vs.diu) Átlagos vérnyomás a követés során: ACEi/HCTZ: 132,5/74,4 Hgmm ACEi/amlodipin 131,6/73,3 Hgmm Átl. Különb..: 0,9/1,1 Hgmm (p<0,001) Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients N Engl J Med. 2008;359(23):2417-28.

ACCOMPLISH vizsgálat II ACCOMPLISH vizsgálat II. Összetett cardiovascularis primer végpont elérése RR 20% (HR 0,80; 95% CI 0,72-0,90 p<0,001) Hónapok Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients N Engl J Med. 2008 Dec 4;359(23):2417-28

A vizsgálatot idő előtt leállították Nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált Beválasztási kritériumok: Kizárási kritériumok: Életkor: 80 év vagy idősebb Álló helyzetben mért szisztolés vérnyomás: < 140mmHg Szisztolés vérnyomás:160-199 Hgmm Stroke 6 hónapon belül + diasztolés vérnyomás:<110 Hgmm, Demencia Beleegyező nyilatkozat Mindennapos ápolási igény Elsődleges végpont: Mindenfajta stroke (halálos és nem halálos) A vérnyomás célértéke 150/80 Hgmm (hónap) A vizsgálatot idő előtt leállították ClinicalTrials.gov: NCT00122811 Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older. NS. Beckett, R. Peters, AE. Fletcher, et al. N Engl J Med.2008;358 10.1056/NEJMoa0801369 published at www.nejm.org on March 31, 2008

HYVET Vizsgálat Nagyon idős (> 80 év) hypertoniás betegek Eseményszám/100 beteg Összhalálozás Végzetes stroke Szívelégtelenség Összes stroke 1 2 3 4 Követés (év) 5 6 7 8 10 20 30 Placebo 173/91  160/84 (Hgmm) Aktív kezelés 173/91  144/78 (Hgmm) -30% -39% -21% -64% p < 0.0001 p = 0.019 p = 0.055 p = 0.046 Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008 May 1;358(18):1887-98

Vérnyomáscsökkentő kezelés nagyon idős (>80 év) életkorban A HYVET vizsgálat eredményei szerint a vérnyomáscsökkentő kezelés hatása 80 éves kor felett is előnyös, ezért a gyógyszeres kezelést a 80. életév betöltése után is folytatni kell, vagy monoterápiával meg kell kezdeni, amit szükség szerint második szerrel egészíthetünk ki. A betegek állapotának szoros követése javasolt a kezelés beállítása során és azt követően is. Mancia,G et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: ESH Task Force document. J.Hypertens. 2009; 27:2121–2158

Dózisfeltitrálás hatása fix kombináció alkalmazásakor Célvérnyomásérték Mourad JJ, Le Jeune S: Curr Med Res Opin 25(9), 2271-2280,2009

Bal kamra tömegindex változása Dózisfeltitrálás hatása fix kombináció alkalmazásakor Bal kamra tömegindex változása Mourad JJ, Le Jeune S: Curr Med Res Opin 25(9), 2271-2280,2009

Albumin excretiós ráta változása Dózisfeltitrálás hatása fix kombináció alkalmazásakor Albumin excretiós ráta változása Mourad JJ, Le Jeune S: Curr Med Res Opin 25(9), 2271-2280,2009

Kombinációs kezelés Klinikai vizsgálatokban a végpontok számát elsősorban az alábbi kombinációk csökkentették: - diuretikum+ACEI, - diuretikum+ARB, - diuretikum+CCB, - ACEI + CCB -ARB+CCB Elsősorban ezek a kombinációk javasoltak Mancia,G et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: ESH Task Force document. J.Hypertens. 2009; 27:2121–2158

További lehetséges fix kombinációk Antihypertenzív – (ACE-i/ARB + CaA + Diu/inda) Antihypertensív + Statin Antihypertensív + Insulin Sensitizer Antihypertensive + Aspirin Polypill? 37

Cumulative Incidence of Discontinuation April 4, 2017 Cumulative Incidence of Discontinuation of Initial Antihypertensive Monotherapy over 1 Year (Lombardia Data-base; n = 445,356) Diuretics Beta-blockers Alpha-blockers Calcium channel blockers ACE-inhibitors Angiotensin-receptor blockers 1.83 (1.81-1.85) 1.64 (1.62-1.67) 1.23 (1.20-1.27) 1.08 (1.06-1.09) 0.92 (0.90-0.94) 0.5 1.0 2.0 - + Corrao, Zambon, Parodi, Poluzzi, Baldi, Merlino, Cesana, Mancia, J Hypert 2008; 26: 819-824 #1448.38

ONTARGET - CV események 1.07 (0.94-1.22) 0.91 (0.79-1.05) 1.12 (0.97-1.28) MI (n = 853) Stroke (n = 774) CHF (n = 748) (hospitalization) 0.5 1.0 2.0 Favours telmisartan Favours ramipril New Engl J Med 2008; 358: 1547

ONTARGET Telmisartan (vs ramipril) Telmisartan + ramipril Same efficacy Better tolerability Worse tolerability Efficacy/Tolerability ratio better Efficacy/Tolerability ratio worse

Terápiahűség a különböző kezelések során Days 100 200 300 100 80 60 40 20 Osteoporosis HIV GI disease Hypertension CNS Diabetes % Percentage of patients on therapy Data collected from various studies performed with the MEMS device 2009

telmisartan 80mg than ramipril 10mg Time to treatment discontinuation in ONTARGET: greater persistence with telmisartan 80mg than ramipril 10mg Key point: Patients more likely to persist with telmisartan treatment than with ramipril. Treatment adherence Telmisartan was associated with higher adherence rates than ramipril, as demonstrated by only 21.0% of telmisartan-treated patients discontinuing treatment compared with 23.7% of ramipril-treated patients.1 Discontinuations among ramipril treated patients as consistent with that observed in the HOPE study.2 The Kaplan-Meier analysis demonstrates that patients in the telmisartan group were less likely to discontinue their treatment than those in the ramipril group.3 The total number of discontinuations in the telmisartan group were significantly lower than in the ramipril group over the course of the trial (23% vs. 24.5%, p=0.02).1 It is important to note that ACE-intolerant patients were excluded from the ONTARGET trial. An estimated 20% of patients are ACE-intolerant, therefore adherence to ramipril in clinical practice would be expected to be lower than in the ONTARGET trial population. The results from ONTARGET are in agreement with a previous study that followed 14,062 newly-diagnosed hypertensives for 273 days.4 In the study, patients prescribed ARBs as their initial medication were more likely to persist with treatment than patients prescribed other classes of antihypertensive medication. In an earlier study of 21,723 hypertensive patients followed over 1 year in clinical practice, persistence with treatment was greatest with ARBs (64%) followed by ACE inhibitors (58%).4 The ONTARGET study shows that patients at high CV-risk were more likely to persist with telmisartan treatment than with ramipril.5 References The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547–1559. Yusuf S, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. The HOPE Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145–153. Esposti LD et al. Pharmacoeconomics of antihypertensive drug treatment: an analysis of how long patients remain on various antihypertensive therapies. J Clin Hypertens 2004;6:76–84. Bloom BS. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy. Clin Ther 1998;20:1- 11. Data on File (Boehringer Ingelheim GmbH)

Összefoglalás

Ajánlott kezelés Célszervkárosodás Klinikai állapot Demographia/Egyéb April 4, 2017 Ajánlott kezelés Célszervkárosodás Klinikai állapot Demographia/Egyéb LVH  ACEI/CA/ARB Asympt. Atheroscl.  CA/ACEI Microalbuminuria  ACEI/ARB Renal dysfunction  ACEI/ARB Diabetes  ACEI/ARB Previous MI  BB/ACEI/ARB Angina  BB/CA CHF  D/BB/ACEI/ARB/Antialdo AF (permanent)  BB/non-DHCA AF (recurrent)  ARB/ACEI Peripheral Artery Disease  CA ESRD  ACEI/ARB/Loop D Met. Syndrome  ACEI/ARB (+CA) ISH  D/CA Previous stroke  Any BP lowering agent Nem  no preference Életkor  ACEI/DIU/CA Rassz  D/CA Terhesség  CA/MD/BB

És a jövő? Az otthoni vérnyomásmérések számának növelése A célvérnyomást elérők számának növelése A nagy rizikójú esetek agresszív kezelése Az idős betegek szisztolés vérnyomásának csökkentése A nem gyógyszeres kezelés helyes alkalmazása Optimális gyógyszerválasztás A gyógyításban a beteg és orvos együttműködés javítása

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET