Dr. Arányi Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Neurológiai Klinika Epilepszia Dr. Arányi Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Neurológiai Klinika

‘Sacred illness’ – ‘Szent betegség’ ‘Sacred illness’: 600 BC Hippocrates 400 BC: It is thus with regard to the disease called sacred: it appears to me to be in no way more divine nor more sacred than other diseases [...]. The brain is the cause of this affliction [...]. Nagy Sándor Julius Caesar Napóleon F. Dosztojevszkij

Epilepsziás roham A cortex egészének vagy egy körülírt részének hiperszinkron kóros kisülése Átmeneti neurológiai tünetekkel jár Epilepsziás rohamot okozhat az agyat érő bármely átmeneti vagy tartós ártalom Epilepsziás roham = tünet

Alkalmi roham versus epilepszia betegség Alkalmi roham (acut symptomás roham): az agy átmeneti kóros állapotának tünete Alkohol-, drogmegvonás Hipoglikémia Láz Epilepszia betegség: az agyban tartós epilepsziás működészavar áll fenn → spontán ismétlődő rohamok

Epidemiológia Epilepszia betegség prevalenciája: 0,5-1% Epilepszia betegség incidenciája: 40-70 / 100 000 / év Epilepsziás roham kumulatív incidenciája (annak esélye, hogy az élet során legalább egy roham jelentkezik): 5-8%

Epilepsziás rohamok típusai Generalisált rohamok Tónusos - klónusos Tónusos Klónusos Atóniás Absence Myoclonus Fokális (partialis) rohamok Simplex partialis Komplex partialis Partialis indulású, secunder generalisálódó roham Nem osztályozható rohamok

Generalisált tónusos-klónusos roham (grand mal) Leggyakoribb rohamforma Alkalmi rohamok szinte mindig generalisált tónusos-klónusos rohamok Zajlás: Felkiáltás, eszméletvesztés, összeesés Tónusos fázis- testszerte az izmok megfeszülnek, apnoe Klónusos fázis- izmok ritmusos rángása, nyelvharapás, száj habzása, enuresis Terminális alvás, majd fokozatos feltisztulás (átmenetileg zavart, agresszív lehet)

Absence roham 5-10 mp-ig tartó, hirtelen kezdődő és végződő tudatzavar, kognitív funkciózavar Elrévedés, bamba arckifejezés; tevékenységében megakad; motoros jelenség ált. nincs EEG: generalisált 3 Hz-es tüske-hullám minta Csak genetikusan determinált epilepsziákban fordul elő, főként gyerekeknél

Myoclonusos roham Hirtelen, gyors izom-, végtagrángás; asymmetrikus, tudatzavar nincs EEG: generalisált többestüske-lassú hullám Genetikusan determinált epilepsziák tünete Nem csak epilepsziás jelenség lehet- diffúz encephalopathiák

Simplex partialis rohamok Tudatzavar nincs Tünetek a bevont agyterülettől függenek: Motoros Sensoros Autonóm Psychosensoros Komplex partialis vagy generalisált tónusos-klónusos rohamok bevezető tünete lehet (‘aura’)

Komplex partialis rohamok Leggyakrabban a temporalis lebenyből indul ki Felnőttkorban igen gyakori Simplex partialis, psychosensoros élmény gyakran vezeti be: szaglási hallucináció déjà vu, jamais vu elidegenedés érzete Tudatzavar: elrévedés, ‘kikapcsolás’, homályállapot Automatizmusok gyakran társulnak: oralis automatizmusok matatás, kezek tördelése

Epilepszia betegség okai / epilepsziás syndromák Idiopathiás / genetikailag determinált epilepsziák Lokalizációhoz kötött: Benignus centrotemporalis epilepszia Benignus occipitalis epilepszia Frontalis nocturnalis epilepszia Idiopathiás generalisált epilepsziák: Gyerekkori és juvenilis absence Juvenilis myoclonusos epilepszia Ébredési grand mal rohamok Symptomás / más betegségekhez társuló epilepsziák Lokalizációhoz kötött : Temporalis lebeny epilepszia Frontalis epilepsziák Parietalis, occipitalis epilepsziák Symptomás generalisált epilepsziák: West- syndroma Lennox-Gastaut syndroma Cryptogén epilepsziák

Genetika Epilepsziás szülő utódjában nem provokált roham esélye: 6% Idiopathiás generalisált epilepsziában: 9-12% Min. 141, egy gént érintő betegség jár epilepsziával is Veleszületett anyagcsere, tárolási betegségek Mitokondriális betegségek Neurokután betegségek Kromoszóma betegségek gyakran járnak epilepsziával Sclerosis tuberosa

Benignus centrotemporalis epilepszia 3-15 éves korban kezdődik Rohamtípusok: arc-, oro-bucco-pharyngealis motoros és sensoros simplex partialis rohamok; beszédelakadás Éjszakai rohamok Enyhe betegség, gyakran nem igényel kezelést Neurológiai ill. psychopathológiai eltérés nincs EEG: centrotemporalis tüske hullámok Pubertás korra legtöbbször gyógyul

Gyerekkori absence epilepszia 3-10 éves korban kezdődik Rohamtípus: absence; gyakran halmozott; hyperventilláció és fotostimuláció provokálhat Neurológiai ill. psychopathológiai eltérés nincs EEG: generalisált 3 Hz-es tüske-hullám minta Kezelésre jól reagál Pubertás korra legtöbbször gyógyul

Juvenilis myoclonusos epilepszia Leggyakoribb idiopathiás generalisált epilepszia Családi anamnesis 40%-ban pozitív 15-18 éves korban kezdődik Rohamtípusok: myoclonusok generalisált tónusos-klónusos absence EEG: generalisált 3-4 Hz-es tüske-hullám, többestüske-hullám minta Igen jól reagál gyógyszerre, de élete végéig kell szedni

Symptomás epilepsziák gyakori okai Koponyatrauma Tumor Infarctus, vérzés Érmalformatiok Infekciók Corticalis dysgenesisek Újonnan diagnosztizált epilepsziák oka 60-65%-ban ismeretlen (cryptogén).

Temporalis lebeny epilepszia Leggyakoribb felnőttkori epilepszia; gyerekkorban kezdődik, majd évekre eltűnik és 20-22 éves korban újra kezdődik Rohamtípusok: szaglási hallucináció (simplex partialis) psychosensoros élmények (simplex partialis) komplex partialis generalisált tónusos-klónusos Gyerekkorban lázgörcs Hippocampalis sclerosis Gyakran therápiarezisztens Műtéti kezelés szóba jön Characteropathia, memóriazavar

West syndroma 3-5 hónapos korban kezdődik Rohamtípus: infantilis spazmusok (BNS roham) Okok: veleszületett anyagcsere, tárolási betegségek, perinatalis hipoxiás károsodás 40-50%-ban cryptogén Neurológiai tünetek, mentalis károsodás; rossz prognózis; Lennox-Gastaut syndromába átmehet EEG: hypsarrhythmia

Lennox-Gastaut syndroma 1-8 éves korban kezdődik Rohamtípusok: atóniás, axiális tónusos, myoclonus, atípusos absence, tónusos-klónusos Gyakori sérülések Okok: hasonlóak mint West syndromában; West syndromából alakulhat át Neurológiai tünetek, mentalis károsodás Rossz prognózis, nehezen kezelhető

Diagnózis / differenciáldiagnózis

Epilepsziás roham versus syncope Tónusos-klónusos roham Helyzet Álló, ülő helyzet Bármilyen Arcszín Nagyfokú sápadtság Cianózis Kezdet Fokozatos; szédülés, látás elhomályosulása vezeti be Hirtelen; ‘aura’ (simplex partialis roham) vezetheti be Megfeszülés, rángás Ritkán (‘convulsiv syncope’) Mindig Enuresis Ritkán Gyakran Nyelvharapás Nincs Tartam 10-20 sec Néhány perc Posztiktalis zavartság Van Izzadás Kifejezett Nem jellemző

Diagnosztikai lépések Anamnézis EEG Negatív EEG nem zár ki epilepsziát Pozitív EEG megfelelő klinikum nélkül nem bizonyít epilepszia betegséget EEG alvásmegvonás után vagy alvás alatt Tartós EEG / video monitorozás CT, MRI Az epilepszia klinikai diagnózis.

Az epilepszia kezelése Gyógyszeres Műtéti Egyéb (pl. n. vagus stimuláció)

Epilepszia gyógyszeres kezelése Mikor kell beállítani gyógyszert? Melyik antiepileptikumot választom? Mikor és hogyan kell gyógyszert váltani? Mikor van szükség polytherápiára? Mikor lehet elhagyni a gyógyszert? Vérszint-EEG kontroll Terhesség Jogosítvány

Mikor kell elkezdeni a gyógyszeres kezelést? Több nem provokált, klinikailag egyértelműen epilepsziás roham jelentkezése Első roham után általában nem állítunk be gyógyszert (egyéni elbírálást igényel) Egy roham után a betegek kb. 60%-ánál alakul ki epilepszia Preventív gyógyszeres kezelés nem indokolt tüneti kezelés nem hat az epileptogenezisre

Antiepileptikumok Martin J. Brodie. Epilepsia 2003, 44 (Suppl. 4):1-2. száma Pregabalin Levetiracetám Oxcarbazepin Tiagabin Phosphenytoin Topiramát Gabapentin Felbamát Lamotrigin Zonisamid Vigabatrin Valproát Carbamazepin Ethosuximid Benzodiazepinek Phenytoin Primidon Phenobarbital Bromid Évek Martin J. Brodie. Epilepsia 2003, 44 (Suppl. 4):1-2.

Antiepileptikumok Régi Új Phenobarbitál (1912) Phenytoin (1938) Primidon (1952) Ethosuximid (1953) Sulthiam (1963) Carbamazepin (1963) Valproát (1968) Clonazepam (1975) Clobazam (1986) Új Vigabatrin (1989) Oxcarbazepin (1990) Zonisamid (1990) Lamotrigin (1991) Gabapentin (1993) Felbamát (1993) Topiramát (1995) Tiagabin (1996) Levetiracetám (1999) Pregabalin (2004)

Antiepileptikumok hatásmechanizmusa Feszültségfüggő Na, Ca csatornák gátlása Na: phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, lamotrigin, topiramát, felbamát, zonisamid Ca: ethosuximid (T-típusú Ca csat.), valproát? topiramát, zonisamid gabapentin-pregabalin (preszinaptikus Ca csat. 2- alegységéhez kötődnek), levetiracetám (szinaptikus vezikularis fehérjéhez kötődik) GABA mediált inhibitoros hatás fokozása phenobarbitál, benzodiazepinek, vigabatrin, tiagabin, topiramát, valproát, felbamát Glutamát mediált excitatoros hatás csökkentése felbamát, topiramát, lamotrigin

Antiepileptikumok hatásspektruma Összes rohamtípus: absence, myoclonus, primer és secunder generalisált tónusos-klónusos rohamok, partialis rohamok valproát, lamotrigin, topiramát, levetiracetám, zonisamid clobazam, clonazepam phenobarbitál, primidon felbamát Partialis rohamok, secunder generalisált tónusos-klónusos rohamok carbamazepin, oxcarbazepin gabapentin, pregabalin vigabatrin, tiagabin phenytoin Absence ethosuximid

Antiepileptikumok rohamprovokáló hatása Rohamtípus Ellenjavallt szerek Infantilis spazmus carbamazepin, oxcarbazepin Absence carbamazepin, oxcarbazepin, gabapentin, tiagabin, vigabatrin, phenytoin Myoclonusosos rohamok Tónusos rohamok Atóniás rohamok carbamazepin, oxcarbazepin, tiagabin, vigabatrin Primer generalisált tónusos-klónusos rohamok ethosuximid, tiagabin, vigabatrin

Antiepileptikumok farmakokinetikája I. (gyógyszerinterakciók) Májban metabolisálódik valproát, carbamazepin, oxcarbazepin, lamotrigin, topiramát, clobazam, clonazepam, phenobarbital, primidon, phenytoin, ethosuximid, felbamát, tiagabin Nem metabolisálódik gabapentin, pregabalin, levetiracetám vigabatrin, (topiramát) Hepatikus enzimindukciót okoz carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, primidon (oxcarbazepin) Hepatikus enziminhibitor valproát, felbamát

Antiepileptikumok farmakokinetikája II. Egyensúlyi állapot Plazma fehérjekötődés Phenytoin 7-20 nap Phenobarbital 10-30 Primidon 2-5 Valproát Carbamazepin 3-5 Ethosuximid 7-12 Clobazam 4-5 Lamotrigin 3-10 Topiramát 3-6 Levetiracetám 1-2 Gabapentin Vigabatrin Nagyfokú (>90%) fehérjekötődés phenytoin valproát Közepes fokú (30-80%) fehérjekötődés carbamazepin clobazam lamotrigin Nem vagy alig (<20%) kötődik fehérjékhez gabapentin pregabalin levetiracetám topiramát oxcarbazepin vigabatrin ethosuximid

Antiepileptikumok mellékhatásai Allergia Központi idegrendszeri mellékhatások (dózisfüggő) kábaság, álmosság, fejfájás szédülés, egyensúlyzavar kognitív zavar (memóriazavar) Idioszinkráziás / chronicus mellékhatások csontvelő károsodás májelégtelenség rash hízás, fogyás tremor polycystas ovarium syndroma látótérszűkület

Carbamazepin (Tegretol, Neurotop) Hatásspektrum: parciális és secunder generalisált rohamok, primer generalisált tónusos-klónusos rohamok Hatásmechanizmus: feszültség-függő Na+ csatornák gátlása Farmakokinetika: metabolisálódik, hepatikus enzimindukciót okoz; autoindukció; plazmafehérjékhez közepes mértékben kötődik Adagolás: 400-1500 mg/nap, kétszeri-háromszori elosztásban; fokozatosan, 1-2 hét alatt kell beállítani Mellékhatások: kábaság, szédülés, egyensúlyzavar, memóriazavar, bőrkiütés, máj és csontvelőeltérés, hiponatremia, osteoporosis

Valproát (Convulex, Depakine, Orfiril) Hatásspektrum: parciális és generalisált rohamok Hatásmechanizmus: GABA hatás, egyéb? Farmakokinetika: májon keresztül metabolisálódik; enzimgátló hatása van; plazmafehérjékhez jelentős mértékben kötődik Adagolás: 450-1500 mg/nap, egy-kétszeri elosztásban; nem igényel lassú titrációt Mellékhatások: hízás, tremor, hajhullás, máj és csontvelőeltérés, polycystas ovarium syndroma, pancreatitis, teratogen hatás

Lamotrigin (Lamictal, Lamolep) Hatásspektrum: parciális és generalisált rohamok Hatásmechanizmus: feszültség-függő Na+ csatornák gátlása, glutamát mediált excitatoros hatás csökkentése? Farmakokinetika: májon keresztül metabolisálódik (glukoronid-konjugáció); nem okoz gyógyszerinterakciókat, de célpontja azoknak (indukció-gátlás); plazmafehérjékhez közepes mértékben kötődik Adagolás: 100-400 mg/nap, kétszeri elosztásban; lassú titrációt igényel (4-6 hét) Mellékhatások: bőrkiütés (rash)!, fejfájás, álmosság Kedvező kognitív hatás

Levetiracetám (Keppra) Hatásspektrum: parciális és generalisált rohamok Hatásmechanizmus: szinaptikus vezikuláris fehérjéhez (SV2A) kötődik  neurotranszmitter felszabadulás gátlása Farmakokinetika: nem metabolisálódik, vizelettel ürül; nem kötődik plazmafehérjékhez; nem okoz ill. nem célpontja gyógyszerinterakcióknak Adagolás: 750-3000 mg/nap, kétszeri elosztásban; nem igényel lassú titrációt Mellékhatások: álmosság; viselkedészavar; nincsenek ismert súlyos idioszinkráziás reakciók

Gyógyszeres kezelés általános alapelvei Hatékonyság Tolerabilitás Biztonságosság

Antiepileptikus kezelés célja Tartós rohammentesség Elfogadható életminőség

Gyógyszerválasztás I. Fő szempontok Rohamtípus / epilepszia syndroma Mellékhatások Mivel az elsővonalbeli antiepileptikumok között nincsen meghatározó különbség hatékonyság vonatkozásában, elsőrendű szempont lett a biztonságosság és a tolerabilitás Farmakokinetika gyógyszerinterakciók adagolás Költség Törzskönyvi ill. OEP szabályozás?

Gyógyszerválasztás II. Idiopathiás generalisált epilepsziák valproát, lamotrigin, levetiracetám topiramát, zonisamid clobasam (csak kombinációban) Localisatiohoz kötött epilepsziák (pl. temporalis lebeny epilepsziák) carbamazepin, valproát, lamotrigin, levetiracetám, oxcarbazepin topiramát, gabapentin, pregabalin, zonisamid clobasam (csak kombinációban) Symptomás generalisált epilepsziák West-syndroma Lennox-Gastaut syndroma vigabatrin, ACTH valproát, felbamát, lamotrigin

Első választandó szer? Az új gyógyszerek hatékonyságban jelentősen nem térnek el a régebbi gyógyszerektől. Az új gyógyszerek mellékhatás profilja, teratogén potenciálja és farmakokinetikája általában kedvezőbb.  A beteg egyéni igényeinek (kor, komorbiditás, egyéb gyógyszerek, terhesség, munka stb.) és a gyógyszer mellékhatás profiljának és farmakokinetikájának összehangolása.

Therápiás elvek Monotherápia Gyógyszerbeállítás általában fokozatosan történik Hatás (rohamfrekvencia) megítélése A gyógyszer egyensúlyi állapotának elérése után A gyógyszerbeállítás előtti rohamintervallum hosszától függ

Hatástalanság lehetséges okai Alacsony dózis → dózisemelés A beteg nem szedi a gyógyszert → vérszint vizsgálat Téves diagnózis (a beteg nem epilepsziás) → egyéb, pl. cardialis, psychiátriai okok keresése Psychogén nem epilepsziás rohamok társulása → pontos rohamleírás megszerzése, EEG / video monitorozás Nem a rohamnak / syndromának megfelelő gyógyszerválasztás → gyógyszerváltás Valódi hatástalanság (farmakorezisztencia) → gyógyszerváltás Más szerek monotherápiában való kipróbálása Gyógyszerkombinációk Egyéb kezelések (műtét, vagus stimulálás)

Gyógyszerváltás Az új gyógyszer fokozatos felépítése a régi gyógyszer változatlan dózisa mellett Kereszttitrálás

Gyógyszerkombinációk Gyógyszerkombináció szempontjai: Eltérő hatásmechanizmus? Kevés interakció Eltérő – ellentétes mellékhatások Lehetséges kombinációk: valproát-lamotrigin valproát-carbamazepin carbamazepin-clobasam stb.

Terápiás siker Összesen a betegek 65-70%-ánál érhető el Fokális epilepsziák Első gyógyszer monotherápiában: 43% Második gyógyszer monotherápiában: 7% Egyéb monotherápiák: 2% Kombinációk: 5% Összesen: 57% Juvenilis myoclonusos epilepszia Első gyógyszer (valproát) monotherápiában: 85% Összesen a betegek 65-70%-ánál érhető el tartós remisszió gyógyszeres kezeléssel.

Farmakorezisztencia Összesen a betegek kb. 30%-át érinti Hipotézisek: Komplex partialis rohamok: 50% Idiopathiás (genetikusan determinált) epilepsziák: 5-10% Hipotézisek: A gyógyszer célpontjának megváltozása a betegség lefolyása során Transzporter elmélet: „multidrug transporter”-ek expressziója az agyban  antiepileptikumok aktív elszállítása a neuronok környékéről Farmakogenetika jelentősége

Antiepileptikum elhagyása 3-5 év rohammentesség után a gyógyszer elhagyása megfontolható Az orvos és a beteg közös döntése A gyógyszert fokozatosan, 2-3 hónap alatt szabad csökkenteni ill. elhagyni Gyógyszer elhagyása nem javasolt: korábbi sikertelen gyógyszermegvonás korábban nehezen beállítható epilepszia strukturalis károsodáshoz társuló epilepszia juvenilis myoclonusos epilepszia

Vérszint vizsgálat Therápia hatástalansága Compliance megítélése Alacsony gyógyszerdózis Gyógyszerinterakciók Toxikus tünetek jelentkezése Jól beállított kezelés elején Monitorozás csak phenytoin kezelés esetén szükséges

EEG kontroll Parciális ill. sec. generalisált epilepsziák esetén az interictalis EEG eltérések mennyiségének prediktív értéke nincsen, gyógyszerelést nem befolyásolja (nem az EEG-ét kezeljük) Idiopathiás generalisált epilepsziák esetén nem provokált interictalis EEG eltérések utalhatnak az epilepszia aktivitására

Epilepszia és terhesség Teratogen kockázat Normál populációban: 2-3% Antiepileptikumot szedő nőknél: 4-9% Teratogén kockázat fokozott Magas dózis Fluktuáló vérszint Polytherápia Spina bifida előfordulása a családban Fólsavhiány

Epilepszia és terhesség: teendők Terhesség előtt: Várható fogamzás idejére a lehető legjobb rohamkontroll elérése, lehetőleg monotherápiával és a legalacsonyabb szükséges dózissal Fólsav 4 mg/nap Terhesség alatt: Első trimeszterben fólsav 4 mg/nap Gyógyszereken csak akkor változtassunk, ha rohamszaporodás van Magzati rendellenességek szűrése (genetikai UH 16. és 20. héten, AFP) Enziminduktorok szedése esetén a 3. trimeszterben K vitamin pótlás

Epilepszia és szoptatás Szoptatás nem kontraindikált, kivéve ha az újszülöttnél aluszékonyság jelentkezik Alvásmegvonás okozta roham provokálásra gondolni kell

Epilepszia és jogosítvány Tudatzavarral járó epilepsziás rohamot követően min. egy évig nem vezethet Jogosítvány engedélyezhető: Gyógyszerszedés mellett 2-3 év rohammentesség Gyógyszermegvonás után 2-3 év rohammentesség

Psychoszociális szempontok Foglalkoztatás, jogosítvány Depresszió Antiepileptikumok kognitív mellékhatásai Temporalis epilepszia: characteropathia memóriazavar psychosis

Status epilepticus Definíció: Formái: 5 percnél hosszabb folyamatos klinikai vagy elektromos görcstevékenység ismétlődő rohamok, amelyek között a tudat nem tisztul fel Formái: generalisált convulsiv status epilepticus non-convulsiv status epilepticus complex partialis absence előrehaladott (‘subtle’) generalisalt convulsiv status epilepticus epilepsia partialis continua (Kozsevnyikov) status myoclonicus

Status epilepticus okai Acut symptomás status epilepticus toxikus-metabolikus okok KIR gyulladásos folyamatai alkohol-, drogmegvonás cerebrovascularis betegségek anoxia-hipoxia (status myoclonicus) trauma láz (főként gyerekeknél) Epilepszia betegség részjelensége antiepileptikum megvonása

Generalisált convulsiv status epilepticus Mortalitás: 20% Neuronális károsodás már a 20. perctől, hosszú távú következményekkel: kognitív zavar epilepsziás működészavar kialakulása Progresszív állapot- klinikai és EEG stádiumok különíthetők el 1. kezdetben egymástól elkülönülő generalisált convulsiók láthatók 2. később a motoros jelenségek egyre csökkennek (finom ritmikus rángás egy-egy izomcsoportban), majd megszűnnek (‘subtle’ generalisált convulsiv status epilepticus); súlyos encephalopathia talaján kialakuló status epilepticus esetén az 1. fázis kimaradhat

Generalisált convulsiv status epilepticus stádiumai Egymástól elkülönülő ictalis tevékenység

Egymásba folyó, fluktuáló ictalis tevékenység

Folyamatos ictalis tevékenység

Periódikus epileptiform kisülések

Status epilepticus egyéb formáinak kezelése Komplex partialis status epilepticus mint generalisált convulsiv status epilepticusban Absence status iv. benzodiazepin phenytoin ellenjavallt Postanoxiás status myoclonicus valproát, benzodiazepin, piracetam Epilepsia partialis continua (tiszta tudat) legtöbbször per os kezelés elegendő