2-es típusú diabetes és diszlipidemia Dr. Lehotkai Lajos

Diabetes és diszlipidemia - 75 éve „I believe that the chief cause of premature development of arteriosclerosis in diabetes … is an excess of fat in the body, obesity, an excess of fat in the diet, and an excess of fat in the blood”. Úgy gondolom, diabetesben a korai arteriosclerosis fő oka … a túl sok zsír, zsírfelesleg a szervezetben, azaz obesitas, a zsírdús diéta és a vér elzsírosodása”. (E. P. Joslin, 1927)

Diabetes és diszlipidemia - napjainkban Diabetes mellitus = Diabetes + obesity = Diabesity (P. Zimmet, 1999.) Diabetes + lipid: Diabetes mellipidus (A. Ravid, 2001.)

A diabeteses diszlipidemia triglicerid: LDL-koleszterin: HDL-koleszterin: a HDL-koleszterin triglicerid tartalma: small-dense LDL aránya: a LP(a): postprandialis hipertrigliceridemia tartama: a lipoprotein glikáció: a lipoprotein oxidáció:

Szérum összkoleszterin szintek (mmol/) Az életkorhoz illesztett szív- érendszeri halálozási arány a szérum koleszterin szintek szerinti megoszlásban fériak és nők között diabetesszel és diabetes nélkül (MRFIT Study) 10.000 életévre számítva 160 Diabetes mellett 140 Diabetes nélkül 120 100 80 60 40 20 <4,6 4,6-5,1 5,2-5,7 5,8-6,2 6,3-6,7 6,8-7,2 >7,2 Szérum összkoleszterin szintek (mmol/) Adaptálva: Stamler J et al, Diabetes Care, 1993

Quebec Cardiovascular Study: ISZB kockázat az Apo B és az LDL részecske nagyság függvényében* 7.0 Apo B 120 mg/dL Apo B <120 mg/dL 6.2* 6.0 *P<0.001 5.0 ISZB kockázat 4.0 3.0 2.0 2.0 1.0 1.0 1.0 0.0 >25.64 nm 25.64 nm LDL részecske nagyság * Adjusted for diabetes mellitus, systolic blood pressure, medications, and family history of IHD. Apo B = apolipoprotein B; IHD = ischemic heart disease. Lamarche B et al. Circulation 1997;95:69–73.

A szívizom infarktus és halálozás aránya a Type 2 Policy Group által képezett kezelési kategóriáknak megfelelően 2-es típusú cukorbetegekben: 11 éves utánkövetés * * * * * Eset per 1000 Eset per 1000 Szívinfarktus Halálozás Éhomi vércukor Étkezés utáni vércukor * * ** *) p < 0.05 **) p < 0.01 * ** ** Rate per 1000 Eset per 1000 Triglicerid Vérnyomás Hanefeld et al. Diab Med 1997

A szérum koleszterin szintek alakulása 294 különböző inzulinrezsimen lévő 2-es típusú diabeteses betegünknél (n) Grósz A., Fövényi J. 1999.

A szérum HDL-koleszterin szintek alakulása 294 különböző inzulinrezsimen lévő 2-es típusú diabeteses betegünknél (n) Grósz A., Fövényi J. 1999.

A szérum triglicerid szintek alakulása 294 különböző inzulinrezsimen lévő 2-es típusú diabeteses betegünknél (n) Grósz A., Fövényi J. 1999.

Lipid vizsgálat a háziorvosi gyakorlatbnan A vizsgálat Németországban, Franciaországban és az Egyesült Királyságban történt 2-es típusú betegek lipid vizsgálata: Koleszterin vizsgálat 74% Triglicerid vizsgálat 61% HDL-koleszterin vizsgálat 22% LDL-koleszterin vizsgálat 15% A betegeknek, akiknél a koleszterint mérték csak 20%-át kezelték lipid-csökkentő szerrel Lamarche B. et al. Circulation 65:66-77, 1997

Diabeteses diszlipidemia kezelése 2-es típusú diabetesben a szénhidrát-anyagcsere paraméterei mellett a szérum lipid szintek is meghatározó jelentőségűek. A 2-es típusú diabeteses esetek többségében észlelhető diszlipidemia felelős a fokozott aterogenitásért és a következményes kardiovaszkularis morbiditásért és mortalitásért. Fentiekre tekintettel 2-es típusú diabetesben a diszlipidemia legenyhébb formáinak is fokozott agresszivitású korrekciója szükséges, különös tekintettel az esetenként már meglévő makrovaszkularis szövődményekre.

A diabetes anyagcsere paramétereinek kockázati szintjei az Európai Diabetes Munkacsoport 1999-es ajánlásai szerint. b.) a lipid anyagcsere jellemzői szempontjából

A nonfarmakológiai kezelés Fokozott fizikai aktivitás Testsúlycsökkentés Diéta

Gyógyszeres terápia Hiperkoleszterinémia esetén sztatinok Hipergtrigliceridémia esetén fibrátok Hiperkoleszterinémia esetén sztatinok Kombinált diszlipidémia esetén fibrátok + sztatinok Inzulin reziszenciánál: Inzulin szenzitizerek: roziglitazon, pioglitazon

A rendelkezésre álló sztatinok hatásosságának összehasonlítása *A cerivastatint kivonták a forgalomból Roberts WC. Am J Cardiol. 1997:80:106-107

Súlyos koszorúér események cukorbetegeknél Simvastatin hatása a szívinfarktuson átesett cukorbetegek halálozására Események nélküli betegek aránya 55% csökke- nés év

Mi várható a jövőtől? HPS: Heart Protection of Simvastatin, ASPEN: Atorvastatin study in Prevention of Endpoints in NIDDM, CARDS: Collaboration Atorvastatin Diabetes Study, DAIS: Diabetes Atherosclerosis Intervention, FIELD: Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes, LDS: Lipids In Diabetes Study (a Cerivastatin miatt leállítva).

A diabetes nagyér szövődményei Lehotkai Lajos

‘Diabetes is a state of premature death Improving the Prognosis of Patients with Type 2 Diabetes Slide 6. Definition of Diabetes as a Killing Disease. ‘Diabetes is a state of premature death associated with hyperglycaemia’ ‘A diabetes az idő előtti halálozásnak olyan állapota, mely magas vércukorszintekkel társul’ The definition of diabetes given by the Scottish physician Fisher in 1998, at a meeting in the UK, elegantly sums up the changing perceptions of diabetes. ‘Diabetes is a state of premature death associated with hyperglycaemia’. The gravity of diabetes as a killing disease has rendered past definitions of diabetes as simply a ‘metabolic or endocrine disorder’ as inadequate. B F Fisher 1998

A diabetes késői szövődményei Neuropátia Amputáció, impotencia Mikroangiopátia Retinopátia Vakság Nefropátia Dialízis Koszorúér bet. Szívizom infarktus Makroangiopátia Agyi érbetegség Stroke Halál Perifériás érbet. Amputáció

Néhány a hiperglikémiára és hiperinzulinémiára/inzulinrezisztenciára visszavezethető szövődmény 2-es típusú diabetesben HiPERGLIKÉMIA Mikroangiopátia Neuropátia Nephropathia Hipertonia Kardiális Mikro- és makro- autonóm albuminuria neuropátia “Néma infarctus” Fokozott kardiovaszkuláris (80%) mortalitas

Diabeteses makroangiopátia Érelmeszesedés (nagyér betegség: makroangiopátia) 2-es típusú diabetesben A betegségek és halálozás fő oka 2-5-ször gyakoribb, mint nem diabeteses egyénekben Gyakorisága nő A diabetes erősen fokozza a nagyér betegség kockázatát Ez a kockázati helyzet már a diagnózis felállításakor is jelen van A diabetes önmagában oly mértékű kockázatot jelent, mint amivel egy nagyér betegségen átesett nem cukorbeteg egyén rendelkezik

A diabeteses macroangiopathia okai Endothel sejtek változásai: sejtek megnyúlása, merevedése, LDL-endocytosis, PGI2, t-PA, endothelialis LPL Dyslipoproteinaemia: LDL-koleszterin, HDL-koleszterin, a HDL-ch. triglicerid tartalma, small-dense LDL aránya, a LP(a), triglicerid szint, postprandialis hipertrigliceridémia tartama, a lipoprotein oxidáció. Hipertonia társulása 2. típushoz 60, 1. típushoz 30%-ban Hiperfibrinogenémia Magasabb PAI-1 szintek. Csökkent fibrinolízis Fokozott trombocita adhezivitás Csökkent vörösvértest deformabilitás

A diabeteses szövődmények lehetséges kórfejlődése Átlagos vércukorszintek (HbA1c) Hiperglikémiás ”csúcsok" Éhomi/étkezés előtti magasabb vércukorszintek Akút toxicitás Krónikus toxicitás Szöveti léziók Szövődmények

Diabetes és koszorúér betegség

A vércukor szintek és a szív- érrendszeri események kapcsolata Koszorúér halálozás 5 10 15 20 25 <6.0 6.1-7.9 >8 HbA1c Gyakoriság (%) Összes koszorúér esemény 5 10 15 20 25 <6.0 6.1-7.9 >8 HbA1c Gyakoriság (%) Kuusisto et al. Diabetes 1994;43:960-7

Relativ kockázat (életkorhoz/nemhez A HbA1c szintje előre jelzi mind az összes, mint a szív- érrendszeri halálozást 4.0 3.5 3.0 Összes halálozás 2.5 Relativ kockázat (életkorhoz/nemhez illesztve) 2.0 Szív- érrend-szeri halálozás 1.5 1.0 0.5 5.2 5.2–5.5 5.6–6.4 6.5 HbA1c (%) tartományok de Vegt et al, Diabetologia 1999;42:926–31.

A koszorúér események kockázata cukorbetegekben és nem diabetesesekben (Framingham study) Data from the Framingham study have shown that diabetes increases the risk of many clinical manifestations of coronary heart disease.1 Overall, the incidence of cardiovascular disease among diabetic men was approximately twice that among non-diabetic men. In diabetic women the risk was almost trebled compared with that of non-diabetic women. Reference 1. Kannel WB. In Psychosomatic Cardiovascular Disorders; When and how to treat. Int Symp France 19-20 June 1980:69-96. Eds, P Kielholz et al.

Framingham vizsgálat: A koszorúér betegség halálozása cukorbetegség fennállása esetén és anélkül évi koszorúér halálozás 1.000 sszemélyre jutó Kannel és mtsai. JAMA 241:2035-2038, 1979

NHANES I (1971-75), n=9639 versus NHANES II (1982-84), n=8463 A szívbetegségek és az általuk okozott halálozás %-os változása férfiaknál és nőknél diabetes fennállása mellett és anélkül NHANES I (1971-75), n=9639 versus NHANES II (1982-84), n=8463 80 Férfiak Diabetes mellett Nők 60 Diabetes nélkül 40 20 --20 --40 -60 -80 Összes halálozás Szívbe- tegség Iszkémiás szívbetegség Összes halálozás Szívbe- tegség Iszkémiás szívbe-tegség Gu et al, JAMA, 1999

UK-PDS főbb eredményei Maximális intenzitású vércukorcsökkentő kezelés eredményei: 2 mmol/l-rel alacsonyabb éhomi vércukor 0,9%-kal alacsonyabb HbA1c 16%-kal kisebb infarctusos halálozás (NS) 25%-kal kevesebb microangiopathiás szövődmény Minden % HbA1c csökkenés 25%-os diabeteses eredetű szövődménycsökkenést eredményez Közömbös, hogy az ideális szénhidrát-anyagcsere-állapotot milyen orális antidiabeticummal vagy inzulinnal érik el Az orális antidiabeticumok nem fokozzák a mortalitást

A diabeteses kardiovaszkuláris szövődmények megelőzése és kezelése. Alapvető fontosságú mind a kardiovaszkuláris, mind bármely egyéb nagyér-szövődmény megelőzésében: Minél alacsonyabb átlagos vércukorszintek fenntartására törekedni. Agresszív antihipertenziv kezelést kell folytatni: a 130/80 Hgmm alatti átlagos vérnyomás szintek fenntartására. Agresszív koleszterin- és triglicerid csökkentő terápia: törekedve a közel normális (miokardiális infarktus után szubnormális) összkoleszterin- és triglicerid szintekre. Antithrombotikus kezelés. Szigorú dohányzási tilalom. 50% szénhidrát hányadú, állati eredetű zsiradékban szegény, esetenként a szükséges testsúlycsökkentést eredményező alacsony energia tartalmú, testre- és egyénre szabott étrend.

Diabeteses cerebrovaszkuláris szövődmények

A diabeteses cerebrovaszkuláris szövődmények A diabetes a vizsgálatok többségében a stroke 2-4-szeres gyakoriságát vonja maga után. Diabeteses egyének stroke eseteiben 80-90%-ban iszkémiás cerebralis infarctus, kevesebb, mint 10%-ban subarachnoideális vagy intracerebralis haemorrhagia mutatható ki. 1-es típusú diabetesben a stroke incidenciája és mortalitása egyaránt jelentősen elmarad a 2-es típusú diabetesben észlelttől. Ez természetesen a kétféle diabetesben szenvedő betegek korából is adódik. A stroke patopfiziológiai alapját a diabeteses esetek többségében az art. cerebri media végágainak elzáródása okozza. A carotis stenosis is gyakrabban társul diabeteshez és 2-es típusú diabetesben átlagosan jelentősen vastagabb a carotisfal a nem diabeteses populációhoz viszonyítva.

A diabeteses cerebrovaszkuláris szövődmények 2 A különböző diabetes specifikus jellemzők közül a stroke leginkább az átlagos vércukorszintekkel mutat pozitív irányú kapcsolatot. Diabetes hipertonia társulása nélkül is 2-3-szorosan növeli a stroke kockázatát, mely hipertonia jelenlétében tovább nő. Diabetesben a stroke rövid- és hosszútávú prognózisa egyaránt rosszabb: a regressziók mértéke csekélyebb, a recidivák közötti időtartamok rövidebbek és a szomatikus és mentális leépülés gyorsabban jön létre és a fatális kimenet gyakoribb. Diabeteses nők stroke-veszélyeztetettsége nagyobb, mint a férfiaké.

A diabeteshez társult stroke megelőzése és gyógykezelése. Lényegében egyezik a kardiovaszkuláris szövődményeknél leírtakkal, csupán még fokozottabb figyelmet kell fordítani az antihipertenziv terápiára. Újabb vizsgálatok tükrében a normotenzio mellett alkalmazott ACE gátló kezelés is hozzájárulhat a stroke kockázatának csökkentéséhez, különösen átmenti agyi keringészavaron (TIA) átesett betegek esetében. A stroke kockázata szempontjából a lipidszintek jelentősége kisebb.

Diabeteses perifériás makroangiopátia

A diabeteses perifériás makroangiopátia Speciális vonásai: Az artériák elzáródása mind a comb, mind a lábszár szintjén gyakran szegmentális jellegű, többszörös szűkület és okkluzio található. Leggyakoribb az art. tibialis és art. peronea elzáródása. A lábszár artériáin okkluzió nélkül is jelentős véráramlás csökkenést eredményez a gyakori – Mönckeberg-féle – media szklerozis. A láb artériái legtöbbször nyitottak maradnak. A klinikai képet az esetek mintegy felében a társult súlyos diabeteses neuropathia színezi, mely az ilyenkor mindig fennálló diabeteses lábszindroma prognosisát jelentősen rontja. Fentiekre tekintettel diabetesben egyrészt gyakran értékelhetlenek a kvantitatív Doppler mérési eredmények (a media szklerozis miatt a lábszár erei nem nyomhatók össze). A diabeteses perifériás makroangiopátia

A diabeteses perifériás makroangiopátia terápiás lehetőségei Diabetesben talán még a nem diabeteses egyéneknél is fontosabb szerep jut mindenfajta szövődmény fennállásakor a dohányzás abbahagyásának. A keringésjavító terápia lehetőségei diabetesben megegyeznek a nem diabeteses egyéneknél alkalmazottakkal. A sebészi beavatkozás lehetőségei felölelik mind az érrekonstrukciókat, mind a szimpatektómiát, mind pedig az amputációt. Kielégítő vérellátás esetén maximálisan törekedni kell a nagy amputációk elkerülésére és a perifériás gangrénák kis amputációval történő megoldására. A diabeteses érbetegségek nagyobb hányadát a diabetesesek túlnyomó többségét gondozó családorvosoknak kell(ene) felfedezni és megfelelő szakellátáshoz juttatni.

Neuropathiás és ischaemiás láb elkülönítő diagnózisa, terápiája és prognosisa (László Gergely nyomán)

Szív- érrendszeri kockázati tényezők 2-es típusú diabetesben és inzulin rezisztencia szindrómában (IRS) Dohányzás Diszlipidémia Elhízás Hipertonia Hiperglikémia Érelmeszesedés Megbetegedés és halálozás

A szív- érrendszeri kockázat csökkentése csak az összes kockázati tényező egyidejű csökkentése által lehetséges.

Kockázati tényezők és a szív- érrendszeri kockázat Szív- érrend-szeri halálozási arány 10000 életévre Stamler és mtsai. Diabetes Care 1993

A diabetes anyagcsere és somatometriás paramétereinek kockázati szintjei az Európai Diabetes Munkacsoport 1999-es ajánlásai szerint. a.) a szénhidrát anyagcsere jellemzői szempontjából

A diabetes anyagcsere és somatometriás paramétereinek kockázati szintjei az Európai Diabetes Munkacsoport 1999-es ajánlásai szerint. b.) a lipid anyagcsere jellemzői szempontjából

Rizikófaktorok előfordulási aránya a lakosságban és 2-es típusú cukorbetegeken (n=120)

A kockázat optimalizálás a gyakorlatban Optimális összetételű és energiatartalmú, sz.sz. testsúlycsökkentést eredményező étrend Rendszeres testmozgás A dohányzás kerülése Optimális éhomi és étkezés utáni vércukorszintek Optimális szérum koleszterinszintek Optimális szérum trigliceridszintek Optimális vérnyomásszintek A mindezek biztosításához szükséges sokoldalú, intenzív kezelés Maximális hatékonyságú együttműködés a beteg és az egészségügyi személyzet között