Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

AKUT ÉS KRÓNIKUS STRESSZ MOLEKULÁRIS / SEJTES HATÁSA – ANYAGCSERE ÉS ÉLETTARTAM II. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Kvell Krisztián A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai – 28. előadás

TÁMOP /1/A Energia-bevitel kontroll állatokhoz képest (%) y = x r 2 = P < Túlélés növekedése kontroll állatokhoz képest Kalóriamegvonás növeli az élettartamot

TÁMOP /1/A Nincs-CR 65% CR 55% CR 25% CR Túlélés(%) Életkor(hónapok) Élettartam és kalóriamegvonás (CR)

TÁMOP /1/A A 30-50%-os kalóriamegvonás növeli az átlagos és maximális élettartamot Csökkenti a daganat, vesebetegség, diabetes, szív-érrendszeri betegség és idegrendszeri betegség kockázatát Fő hatásmechanizmus: csökkent ROS termelés (csökkent mitokondriális szivárgás) Kalóriamegvonás növeli az élettartamot

TÁMOP /1/A Ad libitum NAD/NADH Szubsztrát PNC1 NA SIR2 Cukor  Glikolízis  Kalóriamegvonás NAD/NADH Légzés   Szubsztrát PNC1  NA  SIR2 Cukor  Glikolízis  Sirtuin kapcsoló ad libitum és CR egérben 

TÁMOP /1/A Inzulin / IGF1 jelátvitel Sirtuin jelátvitel Redox jelátvitel TOR jelátvitel CR növeli az élattartamot az alábbi módon:

TÁMOP /1/A A daf gének egy része drámaian megnöveli az élettartamot A fő célpont a daf 16, amely nagy fokban homológ a Foxo-val Inzulin és növekedési faktor csökkenés hatására a Foxo fehérje a magba kerül CR hatására 50%-os inzulin plazmaszint csökkenés mérhető CR hatására 20%-os IGF1 plazmaszint csökkenés mérhető Inzulin / IGF jelátvitel

TÁMOP /1/A Snell és Ames egér (nincs GH, PRL, TSH) hosszú élettartammal bírnak GHRH, GHR, IGF1R hiányos egerek élettartama megnövekszik p66shc (IGF1R szubsztrát) hiányos egérben megnövekszik az élettartam Klotho (IGF1-represszor)-transzgenikus egérben megnövekszik az élettartam Bizonyíték GH / IGF jelátvitelre öregedésben

TÁMOP /1/A Máj Fehér zsírszövet Hasnyálmirigy β sziget Resveratr ol Éhezés CR SIRT1  Inzulin termelés  Mitokondriális biogenezis  Oxidatív kapacitás  Zsírsav oxidáció  Glükóz felhasználás  Zsír mobilizáció  Zsír tárolás Vázizomzat ? Sirtuin hatásmechanizmusok UCP2   Glükoneogenezis  Glikolízis  Zsírsav oxidáció PPARα ?

TÁMOP /1/A Sir2 fehérjecsalád, sirtuin család Transzkripciós gátlás Telomer, rDNS repeat gátlása RENT telomer gátló komplexum része Heterokromatin kialakítása ADP-ribozil transzferáz aktivitás H4-specifikus deacetiláz (NAD-függő) Energia szenzor, összeköti az anyagcserét és az öregedést Sir2 család tulajdonságai

TÁMOP /1/A Erősen konzervált enzimatikus mag domén A CR élettartam-növelő hatásait közvetíti Az emlősök 7 sirtuinnal rendelkeznek, Sirt1-7 Sirt1 mutatja a legnagyobb homológiát élesztő Sir2-vel Sirtuin mint az öregedés szabályozója

TÁMOP /1/A Hasnyálmirigy: javítja a glükóz toleranciát és inzulin érzékenységet, elnyomja az Ucp2-t, deacetilálja a Foxo1-t Máj: elősegíti a glükoneogenezist és gátolja a glikolízist, deacetilálja a PGC-1a-t Zsír (fehér): elnyomja a PPARg-t, növeli az adiponektin elválasztást I. Sirt1 mint az öregedés szabályozója I.

TÁMOP /1/A Vázizom: szabályozza a glükóz felvételét és az inzulin érzékenységet, a hatást a resveratrol is közvetíti Agy: jótékony degeneratív betegségben, mint Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Huntington-kór II. Sirt1 mint az öregedés szabályozója II.

TÁMOP /1/A Deacetilálja a p53-at, gátolja az apoptózist, elősegíti a sejtek túlélését Deacetilálja a Foxo család tagjait, melyek befolyásolják a DNS károsodás repairt, a sejtciklust, apoptózist Deacetilálja az NF-  B-t, egy túlélést elősegítő transzkripciós faktort (kontextus függvényében) Sirt1 és stressz tűrés

TÁMOP /1/A A CR számos jótékony hatását sirtuinok közvetítik CR indukálja az eNOS-t és NO-t, erősítve a Sirt1 és mitokondriális biogenezist Befolyásolja az agyi aktivitást és közvetve a fizikai aktivitást Sirt1 és CR

TÁMOP /1/A Sirt2: citoplazmatikus, tumor szupresszor gén Sirt3: mitokondriális, hőtermelés BAT- ban Sirt4: mitokondriális, válasz aminosavakra Sirt5: mitokondriális, tímusz és limfoblaszt Sirt6: mag, DNS repair, genom stabilitás Sirt7: magvacska, nincs enzimatikus aktivitása Egyéb emlős sirtuinok tulajdonságai

TÁMOP /1/A A redox jelátviteli változások fontosabbak lehetnek az oxidatív károsodásnál? Redox érzékelő transzkripciós faktorok közé tartozik NF-kB, Nrf2, HIF1 Tioredoxin és glutation rendszerek modulálják a redox állapotot Az öregedés csökkenti a GSH és tioredoxin szinteket CR növeli a GSH és tioredoxin szintek Redox jelátvitel

TÁMOP /1/A TOR (rapamycin célpont), evolúciósan konzervált, sejtosztódást szabályoz Célzott deléciói növelik az élettartamot Daf-16 függő, Foxo szükséges Csökkent szintje (Ames törpe egér) csökkent ROS termelődéssel jár TOR jelátvitel

TÁMOP /1/A Resveratrol-kezelt csoport Kezeletlen csoport Dózis % Túlélés Resveratrol növeli az élettartamot

TÁMOP /1/A Jelenleg kevés Sirt1 mimeticum hatóanyag ismert: resveratrol, qercetin, piceatannol Természetes forrás: vörös szőlő/bor; véd szív és érrendszeri, neurológiai és daganatos betegségektől Hatékonyan utánoz egyes CR-indukált jótékony hatást nagy zsírtartalmú diéta mellett is Resveratrol

TÁMOP /1/A KÉMIAILAG INDUKÁLT APOPTÓZIS APOPTÓZIS Caspase- 9 Caspase- 3 Resveratro l Paclitax el  Caspase- 7 Apoptoszóm a Resveratrol Paclitaxel Kombináció Génexpresszió Cytc Bid tBid Smac/ Diablo PARP Bax Bcl-xL Mcl-1 Apaf- 1 Survivin C-IAP-1 XIAP Mitokondrium Resveratrol / paclitaxel kombináció

TÁMOP /1/A GH GH hiány vagy GH GH rezisztencia GH GH hiány vagy GH GH rezisztencia CsökkentIGF-1 termelés CsökkentIGF-1 termelés Kisebb b sziget- méret és inzulin termelés Kisebb b sziget- méret és inzulin termelés Csökkent anyagcsere és növekedés, csökkent ROS termelés Csökkent anyagcsere és növekedés, csökkent ROS termelés Fokozott inzulin érzékenység a májban Fokozott inzulin érzékenység a májban Csökkent inzulin rezisztencia a zsírszöveti termékek miatt, kevesebb hasi zsírszövet? Csökkent inzulin rezisztencia a zsírszöveti termékek miatt, kevesebb hasi zsírszövet? Magasabb IGF-1 agyi IGF-1 Magasabb IGF-1 agyi IGF-1 Kis méret, késői pubertás, csökkent nemzőképesség, alacsony inzulinszint, csökkent testhőmérséklet és nagyobb ellenállás oxidatív stresszre Kis méret, késői pubertás, csökkent nemzőképesség, alacsony inzulinszint, csökkent testhőmérséklet és nagyobb ellenállás oxidatív stresszre Csökkent oxidatív károsodás Csökkent oxidatív károsodás Csökkent öregedés és hosszú élet Csökkent öregedés és hosszú élet Vázizmok inzulin rezisztenciája Vázizmok inzulin rezisztenciája Elsődleges IGF-1 hatás Másodlagos hatások Elsődleges GH hatás GH / IGF útvonal hatásmechanizmusa

TÁMOP /1/A Környezeti hatások és a várható élettartam