Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

JELÁTVITEL A TUMOROKBAN Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel

TÁMOP /1/A Immunológiai szelekció a tumorok kialakulásában: nincs két egyforma tumor Iniciáció, proliferáció, diverzifikáció Mikroevolúció, az immunrezisztencia szelektálódása Megmenekülés az immunrendszer elől „escape” szabályozatlan proliferáció

TÁMOP /1/A Tumor és aktivált T-sejt Aktivált T-sejt „Immun-escape” Tumor sejt DF3/MUC1 CD28 CTLA4 B7-1/2 MHC ITCR Növekedés gátlása Proliferáció Sejt halál RCAS1R Citokin receptorok Citokinek RCAS1 FasLDcR3 FasFasL

TÁMOP /1/A Mi történik, ha a Fas- stimulált sejt rezisztens a sejpusztításra? Szöveti környezet? Citokinek? Fas FasL Tumorsejt Immunrendszer sejtjei

TÁMOP /1/A TGF-  szerepe a tumor jelátvitelben és a tumor fejlődésében TumorsejtStróma sejt Látens TGF-  AktívTGF-  Proteázok Trombospondin Integrinek Proteázok Trombospondin Integrinek Tumorsejtre kifejtett hatások Növekedés gátlása (kezdetben) Invázió(később) A tumor környezetére kifejtett hatások Stróma ↑ Proteázok ↑ ECM termelés Endotél sejtek ↑ Érújdonképződés Immunrendszersejtjei ↓ Fas-L aktivitás ↓ NK-sejtek ↓ T-sejtek ↓ B-sejtek Dekorin TGFBR3 Dekorin TGFBR3

TÁMOP /1/A Fas jel PKC MAPK FasL FADD CAP3 c-FLIP AIF TPA Halál szubsztrátok II Típus II Típus I Típus I Típus Fas Kaszpáz-8 Kaszpáz-3 tBi d Cyt c Kaszpáz-9 Cyt c Apaf -1 Bcl -2 Bcl-xL Kaszpáz-8 APOPTÓZIS DISC

TÁMOP /1/A Növekedési faktorok (GFok) Alacsony molekulasúlyú szolubilis mediátorok Szabályozzák a: Proliferációt Túlélést Metabolizmust Szöveti differenciációt Fontos szerepet játszanak a tumorok kialakulásában Citokinek - növekedési faktorok

TÁMOP /1/A RTK család 90 tirozin-kináz található a humán genomban, ebből 58 RTK Növekedési faktor, citokin- és hormonreceptorok Osztályok: I EGFR család (ErbB) XLTK család II Inzulin rec. család XITIE család IIIPDGF családXIIROR család IVFGF családXIIIDDR család VVEGF családXIVRET család VI HGF család (c- Met) XVKLG család VIITrk családXVIRYK család VIIIEph családXVIIMuSK család IXAXL család

TÁMOP /1/A Növekedési faktor jelátviteli útvonalTranszkripció RTK Ligand P P P P P P P P Dimerizáció Src PKC PLC STAT JAK Akt Plazma membrán Citoplazma Sejtmag

TÁMOP /1/A A különböző növekedési faktor receptorok ugyanazokat a jelátviteli utakat használják PDGF-C Sejt túlélés Proliferáció Apoptózis rezisztencia Metasztázis Érújdonképződés P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P EGFRHer2Her3Her4VEGFR1VEGFR2VEGFR3PDGFR-aPDGFR-bc-kit EGF TGF   -cellulin Amfiregulin HB-EGF Nem specifikus ligandok Heregulinok  -cellulin NRG2 NRG3 VEGF-BVEGF-AVEGF-CVEGF-DPDGF-A PDGF-B PDGF-D SCF SOS GRB2 Ras Rac Rho CDC42 MEK1/2 Erk Raf ERK útvonal MKK4/7 JNK MEKK JNK útvonal MKK3/6 p38 Tak P38 útvonal Akt mTor PI3K Everolimus Imatinib Trastuzumab Leflunomide Lapatinib Gefitinib Erlotinib Panitumumab Sorafenib Cetuximab Bevacizumab Vandetanib Sunitinib Enzastaurin Pazopanib Motesanib Midostaurin Temsirolimus Sirolimus P P P P P P P P

TÁMOP /1/A HER géncsalád HER1/EGFR(1): ligandjai TNF , EGF stb., kináz aktivitás HER2/EGFR2: nincs ismert ligandja, kináz aktivitás HER3/EGFR3: ligandjai TNF , EGF stb., nincs kináz aktivitása HER4/EGFR4: ismert ligandok, kináz aktivitás Jellemző: Jellemző: kooperáció

TÁMOP /1/A HER2 genetika és daganat HER2mutációamplifikáció Emlőrák: DICEC-delp95+ Gyomorrák+ Petefészek rák+ Endometrium rák+

TÁMOP /1/A Anti-EGFR rezisztencia nem- kissejtes tüdőrákban (NSCLC) EGFR rezisztencia mutáció 790M K-RAS mutáció C-MET amplifikáció EGFR negativitás (fehérje?)

TÁMOP /1/A Kolorektális rák és EGFR EGFR expresszió (mRNS és protein): 75-80% Változó intenzitás (1-100% sejt) EGFR amplifikáció: 0,6-15% 7 kromoszóma poliszómia: 30% 7 kromoszóma LOH: 8% (vesztés) TK-mutáció: 12% (csak Ázsia) EC-LD R497K polimorfizmus SP1-216 promoter G/T polimorfizmus

TÁMOP /1/A VEGF receptor jelátvitel endotél sejtekben P P P P P P P P P P P P P P P P VEGFR1VEGFR2VEGFR3 P P P P P P P P VEGF-BVEGF VEGF-C VEGF-D SOS GRB2 Ras Raf MEK TSAd PLC  PKC Erk eNOS Src Akt PI3K Ca 2+ Kaszpáz-9 Bad Sejt túlélés Sejt migráció Angiogenezis Monocita migráció Nyirokér képződés Vaszkuláris permeábilitás Sejtosztódás VEGF-E

TÁMOP /1/A Anti angiogenetikus szerek kináz gátló profilja KIT Angioblaszt FLT3 Angioblaszt VEGFR1 Vérér VEGFR2 Vérér VEGFR3 Nyirokér PDGFR Pericita FGFR1 Vérér EGFRMET Gleevec Sunitinib Sorafenib PTK AG GW ZD ZD

TÁMOP /1/A EGF jelátvitel