Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel

TÁMOP /1/A Transzkripciós faktorok (TFok) csoportjai szerkezetük alapján Hélix-hurok-hélix pl. MyoD, c-Myc Leucin cipzár pl. AP-1, CREB Cink-koordinálta DNS-kötő domének pl. Cink ujjak: szteroidok nukleáris receptorai, tiroid hormon; GATA faktor Hélix-turn-hélix pl. Homeobox; Forkhead/szárnyas hélix Béta scaffold faktorok, melyek a DNS kisebb görbületéhez kapcsolódnak pl. NF  B. NFAT, STAT, p53 Egyéb

TÁMOP /1/A A transzkripciós faktorok csoportjai szerkezetük alapján C C H H C C H H DNS kötés Cink-ujj transzkripciós faktorok Transzaktiváció Zn Bázikus hélix-hurok-hélix Hélix DNS-kötő domén DNS-kötő domén Hurok H2NH2NNH 2 Bázikus leucin cipzár

TÁMOP /1/A A transzkripciós faktorok funkcionális doménjei Ligand A/BCE F D N-terminális domén Hinge régióC-terminális domén DNS-kötő domén (DBD) Ligand-kötő domén (LBD) Dimerizáció Transzaktiváció

TÁMOP /1/A Nukleáris receptor családok GR Szteroid Recetorok Glükokortikoid Mineralokortikoid Progeszteron Androgén GR MR PR AR Dimer „Orphan”- Árva Receptorok RXR COUP HNF-4 TR2 TLX GCNF 9-cisz RA RXR Monomer „Orphan” - Árva Receptorok NGFI-B SF-1 Rev-erb ROR ERR RXR T3R RAR VDR PPARa PPARg EcR FXR CAR LXR PXR/SXR RXR Heterodimerek Tiroid hormon All-transz RA 1,2,5-(OH)2-VD Zsírsavak 15d-Δ 12,14 -PGJ Ekdizon Epesav Androsztán Oxiszterol Xenobiotikumok RXR R

TÁMOP /1/A A szteroid receptorok hatásmechanizmusai HSP GR HSP GR HRE Ko-aktivátor RNS polimeráz GR Ko-aktivátor RNS polimeráz Ko-aktivátor RNS polimeráz RXRR HRE Ko-aktivátor RNS polimeráz Ko-aktivátor RNS polimeráz HRE RXR Ko-represszor Hormon Sejtmag Plazma membrán Citoplazma Ko-represszor RXRR HRE Transzkripció

TÁMOP /1/A TF-ok funkcionális csoportjai Általános transzkripciós faktorok: állandóan aktívak, minden sejtben mindig megtalálhatóak,TATA boxhoz kötődnek, preiniciációs komplexet alkotnak pl. TFIIA-H. Specifikus transzkripciós faktorok/upstream transzkripciós faktorok, bizonyos esetben aktívak: –Fejlődés során (sejtspecifikus) pl. GATA, MyoD, Hox, Winged hélix –Jeltől függően aktiválódó faktorok

TÁMOP /1/A Jel-függő TFok Extracelluláris ligand (pl. nukleáris receptorok) Intracelluláris ligand (pl. SREBP, p53) Sejtmembrán receptor-függő Rezidens nukleáris (pl. CREB, AP-1, Mef-2) Látens citoplazmatikus (pl. STAT, NFAT, NFkB, Notch)

TÁMOP /1/A Transzkripciós faktorok a T- sejt aktiváció indukálta citokin termelésben TCR    CD28 Plazma membrán Kalcium áram, NFAT aktiváció Kalcium áram, NFAT aktiváció MAPK aktiváció, AP1 kialakulás MAPK aktiváció, AP1 kialakulás GRB2 SOS RAS GRP1 RAS GRP1 DAG GTPGTP NFAT IL-12 Sejtmag ZAP70 AP1 CD3

TÁMOP /1/A STAT szerkezete NH 2 Coiled coilDBDLkSH 2 TAD Y P

TÁMOP /1/A A transzkripció szabályozása Transzkripció szabályozás Transzkripciós faktorok, kromatin állapota, kombinációs kontroll, ko-faktorok, alternatív promóterek stb. Transzkripció szabályozás Transzkripciós faktorok, kromatin állapota, kombinációs kontroll, ko-faktorok, alternatív promóterek stb. Poszt-transzkripciós szabályozás MikroRNSek, alternatív splicing, alternatív poliadeniláció, RNS-kötő fehérjék stb. Poszt-transzkripciós szabályozás MikroRNSek, alternatív splicing, alternatív poliadeniláció, RNS-kötő fehérjék stb. miRNS-ek mRNS-ek TF

TÁMOP /1/A A szabályozás mechanizmusai A transzkripciós faktorok és az RNS polimeráz számos ko-regulátorral lépnek kapcsolatba(specifikus transzkripciós faktorok) Az aktivátorok enhancer elemekhez körődnek A represszorok a DNS csendesítő elemeihez kötődnek, a TATA boxtól upstream helyzetben

TÁMOP /1/A Növekedési faktor indukálta transzkripciós faktorok és biológiai hatásaik Sejt túlélés Proliferáció Apoptózis rezisztencia Metasztázis Érújdonképződés SOS GRB2 Ras Rac Rho CDC42 MEK1/2 Erk Raf ERK útvonal MKK4/7 JNK MEKK JNK útvonal MKK3/6 p38 Tak P38 útvonal Akt mTor PI3K HER2

TÁMOP /1/A Néhány fontos transzkripciós faktor Család Reprezentatív transzkripciós faktorok Funkciók Homeodomén HoxHoxa-1, Hoxb-2, etc.Tengely kialakulása POUPit-1, Unc-86, Oct-2Hipofízis fejlődés, idegrendszeri fejlődés LIMLim-1, ForkheadFej fejlődés PaxPax1, 2, 3, etc.Idegi specifikáció; szem fejlődés Bázikus hélix-hurok-hélix (bHLH) MyoD, achaete, daughterless Ideg és izom specifikáció; Drosophila nemének meghatározása Bátikus leucin cipzár (bZip)C/EBP, AP1Máj fejlődés; zsír sejt specifikáció Zink ujj StandardWT1, Krüppel, Engrailed Vese, gonád és makrofág fejlődés, Drosophila segmentáció Nukleáris hormon receptorok Glükokortikoid receptor, ösztrogén receptor, tesztoszteron receptor, retinolsav receptor Másodlagos nem meghatározás ; craniofaciális fejlődés, végtag fejlődés Sry-SoxSry, SoxD, Sox2 DNS görbület; emlős elsődleges nem meghatározás; ektoderma differenciáció

TÁMOP /1/A Transzkripciós faktorok és betegségek IPEX szindróma (Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteritis X-linked), “korpás” fenotípus egérben: FoxP3 Rett-szindróma: MECP2 Li-Fraumeni-szindróma: p53