Patológiás és természetes autoimmunitás

Immuntolerancia és autoimmunitás centrális perifériás Autoimmunitás patológiás természetes

immunválasz immuntolerancia „idegen” antigének „saját” antigének ignorancia természetes autoimmunitás

Recognition of self antigens Active “No” “I see it but I do not react to it.” Active “Yes” “I see it and I react to it.” immuntolerance autoimmunity

tolerancia autoimmunitás transzplantációs immunitás

Immuntolerancia Centrális immuntolerancia: thymus- negatív szelekció

Immuntolerancia Centrális immuntolerancia: thymus- negatív szelekció

együtt) nagy affinitással Azok az ab T sejtek, amelyek (az MHC-val együtt) nagy affinitással ismerik fel a saját antigént, tehát „veszélyesek” elpusztulnak: NEGATIV SZELEKCIÓ NEGATIV SZELEKCIÓ NEGATIVE SELECTION saját MHC-t felismerő cell recognising self peptid + + TCR ab TCR ab + + CD4 CD4 + + CD8 CD8 cells recognising MHC+ self antigens cell damage

Immuntolerancia Centrális immuntolerancia: thymus- negatív szelekció de: nem minden autoantigén van reprezentálva a thymusban Perifériás immuntolerancia: „elkülönítés” (immunprivilegizált helyek izület, agy, szemlencse, here) poz. kostimuláció hiánya (B7 anergia) neg. kostimuláció (CTLA4) gátló citokinek (TGFb) túlsúlya

NEGATIV SZELEKCIO POZITIV SZELEKCIO klónszelekció perifériás gátlás

Autoimmunity Natural/physiological Pathological

Patológiai következményekkel járó autoimmunitás Többszörös etiológiai háttér (genetika/genomika, környezet,..) Általában jelentős autoantitest titer a vérben, immunkomplexek Szteroidra jól reagálnak Szisztémás (pl. SLE, AHA) és szervi (pl. IDDM, pajzsmirigy, vese, izület,…)

Traditional classification of autoimmune diseases Systemic Organ specific Graves-Basedow disease SLE

A szabályozás, szelekció, apoptózis hibája a ly-ban Új felosztás A szabályozás, szelekció, apoptózis hibája a ly-ban Immunválasz a saját antigén ellen

Myasthenia gravis + autoimmun thyroiditis

Graves-Basedow disease

A patológiás autoimmunitás immunológiai okai Szövetsérülések, addig rejtett autoantigének kiszabadulása (pl. pajzsmirigy, here, szemlencse) Immunológiai keresztreakciók (pl. bakteriális, virális antigénekkel, Streptococcus-szívizom) Lokális változások a Th1/Th2 arányban Fertőzés: endotoxinok,szuperantigének, poliklonális (pl.B sejt) aktiváció Helyi gyulladások miatt: fokozott MHC II, kostimuláció (B7, CD40) magasabb kemotaktikus aktivitás további sejtszétesés…

Superantigens T cells

A patológiás autoimmunitás genetikai háttere MHC mintázat (az autoantigén fokozott antigénbemutatása) Az autoantigén fokozott termelődése (pl. osztódás..) csökkent lebomlása (pl. enzimdefektus) Apoptózis hiba Keresztreakció ********************* Öregedés

A patológiás autoimmunitás környezeti okai Sérülés, autoantigének kiszabadulása Fertőzés, keresztreakciók, toxinok Endokrinológiai okok, női predominancia- ösztrogén

SLE (Systemic lupus erythematosus)

Rheumatoid arthritis Rheumatoid arthritis

KÖRNYEZET GENETIKA apoptosis hiba poliklonális aktiváció (superantigének) környezeti és saját fertözés antigén keresztreakció sérülés MHC allotipus/ autoantigén bemutatás hormonális genetikai anyagcserehibák autoreaktiv (pl. östrogén) lymphocyta hatások Th1/Th2 egyensúly zavara MHC II kostimuláció citokin, citokin R kifejezödés fokozódása túlprodukció fokozódása

Autoimmunity Natural/physiological Pathological

Természetes autoimmunitás Tények: alacsony koncentrációban autoantitestek (főleg IgM) alacsony kötőerő, nem aktiválják a komplementrendszert Forrás: B1 (CD5+) sejtek (nincs affinitásérés) Antigén: aktin, hősokkfehérjék, hisztonok, inzulin, DNS, a-Ig..?????? ABSZOLÚT ESSZENCIÁLIS MOLEKULÁK !!!???? ESSZENCIÁLIS, TEHÁT KONZERVATÍV MOLEKULÁK

Natural autoimmunity B1 B cells (CD5+)  produce polyreactive, low affinity IgM antibodies, reactive with conserved molecules Human antigens Microbial antigens Heat shock proteins enzymes (CytC, SOD) membrane proteins (2m) cytoplasmic proteins (actin) nuclear antigens (DNS, hiszton) plasma proteins (albumin, IgG) cytokines, hormones (IL-1)

Immune homunculus Irun R.Cohen The Department of Immunology The Weizmann Institute of Science, Director of the Robert Koch-Minerva Center for Research in Autoimmune Diseases. Telephone:+972-8-934 2911 Fax: +972-8-934 4103

1. antitest 3. antitest CDR 1. anti-anti-id CDR 3. antigén anti-id CDR 2. CDR 2. Antigén= 2.antitest (anti-id) 2. antitest 1. Antitest= 3. antitest (anti-anti-id) Antigén= 2.antitest= 4. antitest..... stb.

capsule cell wall

capsule cell wall

immunológiai homunculus enyhe, veszélytelen anti-id immunválasz CD5 védelem saját legfontosabb anyagok felé regulált hálózat immunológiai homunculus autoreaktív T mikróba ag spec. T idegen felismerés APC hatékony immunválasz mikróba spec. ag "killing" konzervatív mikróba közös ag

A legfontosabb „saját” molekulák kettős védelem alatt állnak: Általános immuntolerancia, aktív „nem” Specifikus autoantitestek- az immunológiai homunculus része

IMMUN-IGNORANCIA ? Antigén felesleg—immundomináns epitópok – jel/zaj??? Az antigén „környezete” (pl. gyulladás) A megfelelő effektorrendszer kiválasztása * pl. bakt.: antitest+komplement * vírus: Tc * tumor: NK, Tc, Macr

Mire jó az immunválasz? Kognitív (felismerő, értékelő) rendszer Védekezés a külső és belső „paraziták” ellen Kognitív (felismerő, értékelő) rendszer Külső paraziták: mikróbák Belső paraziták: daganatsejtek