A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése 1

A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági ellenőrzése Ne feledjük: Gyógyszerek, gyártók, nagykereskedők, „a gyógyszer”: OGYI Mindenfajta gyógyszertár: ÁNTSZ OTH engedély – megyei népegészségügyi szakigazgatási szerv tisztifőgyógyszerész ellenőrzés (Kábítószer: EEKH + Rendőrség) (Támogatási elszámolás: OEP) 2

A gyógyszerek hatósági ellenőrzése (OGYI) Minőségi hibajelző hálózat Mellékhatás-figyelés Intézkedések (GMP, GLP, GCP helyszíni ellenőrzések) 3

A gyógyszerek minőségi hibáinak jelentése 4

Minőségi hibajelzés A forgalomba került gyógyszer (gyártási tételére vonatkozó) minőségi hiba gyanúját az OGYI-hoz jelenteni köteles az észlelő gyógyszerész (gyógyszertár, nagykereskedő, utóbbi akkor is, ha hibás tételérkezett) orvos a forgalomba hoz. eng. jogosultja 5

Gyógyszer minőségi hibájának gyanúja Ha az OGYI bejelentés alapján vagy a tudomására jutott egyéb információk alapján megállapítja, hogy a gyógyszer nem felel meg a forgalomba hozatali engedélynek, az érintett gyártási tétel forgalmazását felfüggeszti elrendeli forgalomból kivonását Ha minőségellenőrző vizsgálatra van szükség, a minta beszerzéséről az OGYI gondoskodik (eddig a bejelentő kötelessége volt mintát küldeni – nehézkes volt a számonkérése)

OGYI-döntések A hiba nem igazolható A hiba fennáll, de kis jelentőségű: figyelmeztetés A hiba súlyos: forgalomból való kivonás 7

Forgalomból való kivonás Gyógyszerkészítmény adott gyártási tételére vonatkozik! Ki rendelheti el: a forg. hoz. eng.-t kiadó gyógyszerhatóság (OGYI vagy EMA) Menete: az OGYI e-mailen értesíti a gyógyszertárakat ( egészségügyi szolgáltatók), nagykereskedőket, az EüM, BM, HM kp-i eü. szerveket (és a Fogyasztóvédelmet) 8 2

Forgalomból való kivonás Mikor: az adott tételhez köthető egészségkárosodás csökkent hatás a minőség vagy az összetétel nem azonos a forg. hoz. eng.-ben levővel gyártása nem a GMP szerint történt (!) 9

Kérdés Észlelhető a forgalomban (pl. gyógyszertár), laboratóriumi vizsgálat nélkül minőségi hiba? Meglepő, de nagyon sokszor igen, organoleptikus jelek utalnak rá! 10

„ugyanazok” a tabletták egy bliszterben 11

„ugyanazok” a drazsék 12

Egy kenőcs, amikor felvágtuk a tubusát… 13

Ez a kenőcs közelebbről 14

Hogyan jelentsünk minőségi hibát? Hány gyártási számnál észleltem? A gyógyszer eredete (nagykereskedő minőségbiztosítója vette észre versus a beteg/orvos küldte vissza) Mit gondolok hibának? Először gondolkozz, aztán írj! A Retardillin-példa – ellenpélda: „popsikenőcs” 15

A gyógyszerek nem kívánt mellékhatásainak jelentése, követése 16

Mellékhatás-bejelentés Két részre osztható: Klinikai vizsgálat közben az orvos és a szponzor, részben jogszabályban, részben a vizsgálati tervben meghatározott gyakorisággal az OGYI-hoz és az etikai bizottsághoz – lásd korábban Forgalmazott gyógyszer esetében 17

Forgalomban lévő gyógyszer mellékhatás-figyelése Új uniós szabályozás! Farmakovigilancia: nem csak a nem kívánt mellékhatásokat és eseményeket figyelik, hanem pl. a gyógyszerelési hibák, mérgezések hatásait is A hatóságok által előírható új követelmények: PASS post-authorisation safety study a forgalomba hozatal kiadása utáni klinikai vizsgálatokat ír elő, főleg különös betegcsoportokon, biztonsági jelleggel RMP Risk Management Plan kockázatkezelési terv minden beadvány része, az adott gyógyszerre specifikus PVQP Pharmacovigilance Qualified Person farmakovigilancia meghatalmazott személy megfelelő gyakorlattal a farmakovigilanciát vezeti, az Unió területén, országonként képviselője PVSMF Pharmacovigilance System Master File a cég ilyen rendszerének leírása, több gyógyszerre is alkalmazható

Kockázatkezelési terv Az adott gyógyszer alkalmazása milyen kockázatot jelent pl. i.v. injekciót i.m. adnak be, túllépik az adagot, ritka de súlyos mellékhatás jelentkezik… Hogyan lehet ezt megelőzni, ha bekövetkezik: mit kell tenni pl. „Dear Doctor” levelek, betegeknek kiosztandó leírások, azonnali felfüggesztésre alkalmas rendszer… Ez utóbbi arányos legyen a kockázattal

Központi kockázatkezelési eszköz: „listás gyógyszerek” Ha az EMA úgy véli, még nem tártak fel minden kockázatot („nagyon új a szer”), akkor bekeretezett figyelmeztetés a tájékoztató iratokban: „Ez a gyógyszer intenzív monitorizás alatt áll, minden nem kívánt hatást jelentsen!”

Szervek, amelyek szerepet játszanak a nem kívánt hatások értékelésében (Természetesen a nemzeti gyógyszerhatóságok) EMA Farmakovigilancia Kockázatelemző bizottság (PRAC, lásd EMA) EMA EudraVigilance adatbázis (Internet-bázisú) Koordinációs csoport (humángyógyszer: CMDh , már említettük a közösségi gyógyszerengedélyező eljárásoknál)

Forgalmazott gyógyszer mellékhatásainak jelentése Ki köteles jelenteni: az észlelő orvos, a gyógyszerész (ha tudomására jut), Ki jelentheti még: a beteg, más egészségügyi szakember Mikor: ismét két típus: - jogszabályban rögzített esetekben haladéktalanul (ú.n. spontán jelentések) - csak a forg. hoz. eng. jogosultja: rendszeresen minden mellékhatást feldolgozva) Periodic Updated Safety Report PSUR 22

Orvos, gyógyszerész, beteg: ú.n. spontán mellékhatás-jelentések Hova futnak be ezek a jelentések: a forgalomba hozatali engedély jogosultjához a nemzeti gyógyszerhatósághoz Mi történik ez után: ha súlyos és nem várt (nem szerepel a tájékoztató iratokban): 15 napon belül, ha nem ilyen: 90 napon belül a EudraVigilancia adatbázisba kell küldeni elektronikusan (ezt látják a hatóságok is, bizonyos mértékig a cégek és mások, pl. orvosok is) 23

További jelentések 1 A cégek kötelesek az orvosi irodalmat figyelni, és az ott közölt, de másképp be nem jelentett adatokat az EudraVigilance-be jelenteni (kivéve: „listázott” gyógyszerek, ezekre ezt az EMA teszi

További jelentések 2: PSUR-ok nem vonatkozik generikus szerekre minden egyéb: a forgalomba hozatali engedélyben rögzítve, hogy időről időre a világon ezzel a szerrel bárhol előfordult mellékhatásokat feldolgozva jelenteni kell: az engedély utáni első 2 évben 6 havonta az ezt követő újabb 2 évben évente majd 3 évente Az EMA-hoz (EudraVigilance)

PSUR-ok: „születésnap” Ha különböző tagállamokban nem egyszerre adták ki a forgalomba hozatali engedélyt, centralizált engedély esetén az EMA, Dp és MRP esetén a CMD közös „EU születésnapot” állapíthat meg

A farmakovigilancia-rendszerek ellenőrzése Láttuk: RMP (végrehajtása), PVQP, PVSMS… megfelelően képzett, önálló személy (apparátus) az EGT-n belül Ezt az a tagállam ellenőrzi a helyszínen, amelynek területén van („farmakovigilancia-inspekció”), ezért a beadványokban azonosítani kell 27

Mi történik a bejelentésekkel? Ha >1 tagállamban engedélyezett a szer: a PRAC (tagjai közül választott értékelő által) értékeli (ez ált. minden azonos hatóanyagú készítményre vonatkozik, ha ilyenek vannak Ha centralizált eljárás volt: az EMA humán gyógyszerbizottságnak (CHMP) továbbítja, javaslatátótl függően közösségi (EU Bizottság) döntés Ha nem volt centralizált engedély, a CMDh–hoz továbbítja, ez megvitatja konszenzus a tagállamok között pl. kísérőirat-szigorításról: minden tagállam bevezeti nincs konszenzus többségi vélemény: nem kell semmit tenni – nem történik semmi többségi vélemény: szigorítás kellene: referálják az EMA-hoz, s közösségi döntés lesz 28

Azonnali szigorítás súlyos esetben Van rá lehetőség, hogy tagállam ilyet egyoldalúan, ideiglenesen bevezessen (pl. alkalmazás felfüggesztése) Értesítenie kell a többi tagállamot, az EMA-t és a Bizottságot EMA (PRAC→CHMP) értékelés, majd közösségi döntés lesz 29

Egy kis kitérő: mihez kezdenek a spontán mellékhatás-bejelentésekkel? Spontán bejelentések adatbank Adatbankból hasonló adatok „kibányászása” Feldolgozás: valószínűsíthető-e az ok-okozati kapcsolat (ha igen: „szignál”, ezt innen kezdve figyelik) Ha igazolódik: bekerül az alkalmazási előírásba 30

Példa egy – a WHO uppsalai Mellékhatásfigyelő Központjának bejelentett – eset: egy növényi kivonatra érkezett spontán jelentések szignál-feldolgozására 31

A növény: Teucrium chamaedrys sarlós gamandor 32

Szignál-generáció: példa 1 Teucrium chamaedrys sarlós gamandor a herba alkoholos-vizes extractuma, nagyon keserű, fogyasztóteák alkotórésze A WHO-adatbázisban több (20) májkárosító hatás (sárgaság, hepatitis) Néhány esetben, amikor gyógyulás után újra inni kezdték, igen gyorsan alakult ki újra (2 nap, a feldolgozó megjegyzése: „valószínűtlen”) 33

Szignál-generáció: példa 2 Hogyan kezdjük a feldolgozást? Ha mégis igaz a gyors recurrencia, ez immunológiai mechanizmusra utal Irodalmazás: lehet-e immunológiai eredetű májkárosodás? Válasz: lehet! Irodalmazás: fő hatóanyagai diterpenoidok és fenil-etanoid glycosidok, szabadgyök-scavengerek 34

Szignál-generáció: példa 3 Azonban immunválaszhoz a komponens-molekulák kicsik. Emberi fehérjére kötődne? Irodalmazás: a komponensek szerkezete: nincs alkilező szer viszont szabadgyök-fogó – alighanem oxidációs metabolizmus Irodalmazás: mik lehetnek az oxidált metabolitek? Az egyik diterpenoidban (tecurin-A) az oldalláncon furángyűrű 35

Szignál-generáció: példa 4 Irodalmazás: a furángyűrű oxidációs metabolizmusa: Irodalmazás: ez alkilezheti human epoxid-hidrolaze enzimet, a keletkező fehérje testidegen, antitestképződés… CYP450 O O O 36

Szignál-generáció: példa 5 De a növényt – keserűsége miatt – széleskörűen (más termékekben) is használják – miért ritka a mellékhatás? Mi bonthatja a májban az epoxidot az enzimen kívül? Irodalmazás: az epoxidok szívesen reagálnak (a Pearson-osztályozás szerinti) „soft” nukleofilekkel Van ilyen a májban? Van hát: a γ-L-glutamil-L-ciszteinil-glicin (glutathion) -HN-CH-CO-NH- CH2-SH 37

Szignál-generáció: példa 6 S már azt is tudjuk, hogy miért a fogyókúrás készítmény esetében halmozódtak a mellékhatások! Glutathion: nagy diurnális változások, éhesen alig van! S akik fogyasztó teát szednek, azok koplalnak! Összeállt a szignál! Paál T.: WHO Signal, March 2006, pp. 8-17 38

Más téma: a gyógyszer-mellékhatások… …a média állandó figyelmének kereszttüzében vannak! Bombasztikus tálalás Helyes „kezelése” a gyógyszerhatósági munka fontos területe! 39

Long term safety of HRT 40

41

A gyógyszerek és a gyógyszerellátás hatósági felügyelete: az OGYI szankcionálási lehetőségei

Az OGYI szankcionálhat… ha forgalomba hozatali vagy gyógyszergyártási vagy –nagykereskedelmi engedély jogosultja, klinikai vizsgáló, stb. (az OGYI engedélye/felügyelete alá tartozó) nem tart be valamely szabályt

Az OGYI szankciói Ha az OGYI megállapítja, hogy arra kötelezett természetes személy jogi személy jogi személyiséggel nem rendelkező GT törvényben, vagy ennek felhatalmazása alapján kiadott jogszabályban meghatározott feltételeknek nem tesz eleget: (szankcionál) korábban ez szűkebb volt, mint jogszabályban megállapított bármely szabály

(a szankciók) a jogsértő állapot megszüntetésének elrendelése (határidővel) további folytatásának megtiltása gyógyszer (gyártási tétele) forgalomból való kivonása a hiányosságok megszüntetéséig a tevékenység felfüggesztése a tevékenységi engedély visszavonása (ismételt vagy súlyos egészségügyi veszélyt okozó jogsértés) ha gyógyszerellátással kapcsolatban történik kötelességszegés: bírság kiszabása, ennek legkisebb összege 100.000 Ft. Be nem fizetése esetén adók módjára behajtják

Gyógyszerellátási felelősség Ha egyszer engedélyt kaptál… 46

Gyógyszerellátási felelősség vázlat A gyógyszerellátás szereplőinek ellátási felelőssége: a gyógyszer forgalomba hozatali engedélye jogosultjának a gyógyszer-nagykereskedőnek a gyógyszertárnak Speciális lehetőség forgalmazott, majd „eltűnő” fontos gyógyszer pótlására fontos gyógyszer forgalmazásának biztosítására akkor is, ha a forgalomba hozatali engedély (külföldi) jogosultja nem kívánja Magyarországon forgalmazni (ismétlés)

A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 1 Ha nem kívánja tovább forgalmazni, jelenteni köteles az OGYI-nak, az OEP-nek és a szerződött nagykereskedőknek 3 hónappal előbb, vagy legalább az utolsó tétel szállításakor 48

A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 2 Ha nem tudja legalább 3 hónapon át forgalmazni, jelenteni köteles az OGYI-nak, az OEP-nek és a szerződött nagykereskedőknek ezt a tényt, valamint a forgalmazás szüneteltetésének időtartamát 49

A forgalomba hozatali engedély jogosultja, 3 Ha az előzőeknek nem tesz eleget, s legalább 3 egymást követő évig nem forgalmazza a gyógyszert, az OGYI visszavonhatja annak forgalomba hozatali engedélyét 50

A gyógyszer-nagykereskedő Köteles beszerezni azt a gyógyszert, amely gyógyszertípus szerepel az engedélyében (beszerzését dokumentáltan megkísérelni) 51

Nagykereskedő szünetelteti a tevékenységét Legfeljebb 1 évig szüneteltetheti Erről – az időtartam megjelölésével – az OGYI-t legalább 30 nappal előbb értesítenie kell Korábban csak akkor kellett értesítenie, ha legalább 3 hónapon át szünetelt

A gyógyszertár Köteles beszerezni minden gyógyszert, amit beteg nála keres (a beteget értesíteni a beszerzés várható időpontjáról, stb.) 53

Speciális lehetőség, 1 OEP által támogatott gyógyszer Forgalomba hozatali engedélyének jogosultja azt nem kívánja forgalomban tartani De a gyógyszer hiánya súlyos egészségkárosodást vagy életminőség-romlást okozna, S azonos hatóanyagú gyógyszer nincs forgalomban 54

Speciális lehetőség, 2 Ekkor az állami egészségügyi, katasztrófa, és védelmi készlet kezelője (EKI*) párhuzamos importként külföldön beszerezheti De ekkor – kivételesen – a termékfelelősség az államot terheli! *Egészségügyi Készletgazdálkodási Intézet 55

Ismétlés: Másik speciális lehetőség, 1 A gyógyszer más EGT-tagállamban engedélyezett A forgalomba hozatali engedély jogosultja nem akarja Magyarországon forgalmazni (ezt nem is kéri) A gyógyszer alkalmazásához különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fűződne 56

Másik speciális lehetőség, 2 Akkor az OGYI elkéri a más tagállami hatóságtól az értékelő jelentést és a forgalomba hozatali engedély másolatát S ezek alapján hazai forgalomba hozatali engedélyt ad ki (a gyógyszert az EKI szerzi be külföldön) De a termékfelelősség ekkor is az államot terheli! 57

Felelősség a vizsgálati készítménnyel vagy a gyógyszerrel okozott kárért (= „termékfelelősség”) 58

Általános termékfelelősség (ugye, emlékeznek: tavaly a jogi alapismeretek keretében megbeszéltük…) Általános termékfelelősség 1993. évi X. törvény a termékfelelősségről Hibás termék esetén a termék gyártója (importálója, forgalmazója) felelős az okozott kárért… …kivéve, ha bizonyítja, hogy a forgalomba hozatal idején a hiba – a tudomány akkori állása szerint – nem volt felismerhető 59

Gyógyszerek esetében Az előbbiekben felsorolt 2 eset kivételével a forgalomba hozatali engedély jogosultja felel a gyógyszer előírásszerű alkalmazása esetén okozott kárért, akkor is, ha a károkozó hiba a forgalomba hozatal idején nem volt felismerhető Vírus, amit 10 év múlva fognak fölfedezni Kötelező vakcinákra föloldják? 60

(Készítménnyel végzett) Klinikai vizsgálatok esetében Egészségügyi károkozás esetén A vizsgálat kezdeményezője (megbízó) felel akkor is, ha adatot titkolt el, de akkor is, ha nem, és a vizsgálatot szabályosan hajtották végre A vizsgáló intézmény, ha a vizsgálati tervtől való eltérés okozott kárt Az engedélyező hatóság, ha hatósági előírás miatt lett egészségügyi kár (megj.: ez nehezen képzelhető el!) 61

A gyógyszerek megsemmisítése Gyógyszertörvény és 20/2005 (VI. 10.) EüM rendelet a humán gyógyszerek és csomagolásuk hulladékainak kezeléséről 62

Ki a felelős? Gyár, nagykereskedő, gyógyszertár a nála keletkezett hulladékért A külön jogszabály (az említett miniszteri rendelet) szerint részt kell venniük a lakossági gyógyszerhulladék ártalmatlanításában is 63

A lakossági gyógyszerhulladék, 1 A gyógyszer gyártója felelős ennek is a megsemmisítéséért, a gyógyszertárnak együtt kell működnie nyitvatartási ideje alatt A gyártó(k) megegyezhetnek, s speciális vállalkozást („koordináló szervezet”) is megbízhatnak a feladat konkrét végzésével (ez történik!) 64

Lakossági gyógyszerhulladék, 2 Zárt, egyutas, egyszer használatos gyűjtőtartályokat kell a gyógyszertárakon belül elhelyezni, ez - vagy a közforgalmi helyiségben (a beteg dobja be) - vagy a közforgalomtól elzárt helyen (a beteg átadja a gyógyszertári személyzetnek) 65

Lakossági gyógyszerhulladék, 3 A gyógyszertár működtetője köteles szerződést kötni az (ipar által megbízott) ártalmatlanító szervezettel A költségekben a forgalomba hozatali engedély jogosultjainak kell megegyezniük 66

A gyógyszerfelhasználással kapcsolatos betegjogok A Gyógyszertörvény külön fejezete! 67

„A gyógyszerfelhasználással kapcsolatos betegjogok” A törvény itt azt mondja ki, hogy vény nélküli gyógyszerek kiadásakor (=öngyógyszerezés) a gyógyszerész miről köteles gondos tájékoztatást adni 68

VN kiadásakor kötelező tájékoztatás (ha a gyógyszerész úgy ítéli meg:) az orvosi kezelés szükségessége (a gyógyszer kiadása helyett vagy mellett) a gyógyszer terápiás hatásai mellékhatásai több gyógyszer együttes szedésekor kölcsönhatásai ára helyettesíthetősége 69

Vegyünk egy példát: Paracetamol tablettát kér a beteg, 1 (Kell-e inkább orvoshoz küldenem?) Milyen fájdalom csillapítására, kinek? Fáj a fogam, és holnapra vagyok bejelentve a fogorvoshoz Iszonyúan fáj a bal homlokom és „nyom” a bal szemem 70

Vegyünk egy példát: Paracetamol tablettát kér a beteg, 2 (Kiadom, információval. Paracetamol-tartalom!) Fájdalom- és (enyhe!) lázcsillapító Maximum 3x2-t vegyen be (nem javaslom a megengedett max. adagot!) Ne adja 12 év alatti gyereknek Ne vegye be alkohollal (csökkent májműködés: halálos lehet!) folyt. 71

Vegyünk egy példát: Paracetamol tablettát kér a beteg, 3 folyt. (Nem visz-e antiepileptikumot vényre? Ezek a májenzimek működését stimulálják – paracetamol-mérgezés!) Ne szedje sokáig = ez maga is krónikus fejfájáshoz vezethet Nem szedhet mellette más fájdalom- vagy lázcsillapítót! 72

Vegyünk egy példát: Paracetamol tablettát kér a beteg, 4 folyt. (Más paracetamol-készítmények?) Áruk… 73

A Gyógyszerkönyv 74

A Magyar Gyógyszerkönyv hatályba léptetése 28/2006. (VII. 11.) EüM rendelet a Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadásának alkalmazásáról 75

(Gyógyszerkönyvi rendelet 1) A Gyógyszerkönyv hivatalos kiadvány a gyógyszerkészítés, -minőség, -ellenőrzés és –minősítés általános szabályait, valamint egyes gyógyszerek minőségét és összetételét tartalmazza 76

(Gyógyszerkönyvi rendelet 2) A Gyógyszerkönyvet az OGYI szerkeszti az egészségügyi miniszter által kinevezett szerkesztőbizottság közreműködésével 77

(Gyógyszerkönyvi rendelet 3) Az OGYI a Gyógyszerkönyv fejezeteit, cikkelyeit módosíthatja, törölheti, újakat vehet föl az Európai Gyógyszerkönyv változásaira figyelemmel vagy ha ott ilyen cikkely nincs Ezekről honlapján és az Eü.-i Közlönyben közleményt tesz közzé, figyelemmel az Európa Tanács Közegészségügyi Bizottsága által megszabott határidőkre 78

(Gyógyszerkönyvi rendelet 4) Nem ugyanaz a hatályos Európai Gyógyszerkönyv és a VIII. kiadású Magyar Gyógyszer-könyv! Az utóbbi késve követi a Ph. Eur. változásait sajátos magyar cikkelyeket is tartalmaz 79

(Gyógyszerkönyvi rendelet 5) Az Európai Gyógyszerkönyvet (idegen nyelven!) kell alkalmazni a gyógyszerek forgalomba hozatalának engedélyezése során, ha az adott cikkely/fejezet a Ph. Hg. VIII.-ban még nincs benne 80