Kockázat-elemzés A GMP legújabb speciális fejezete 1

Fogalmak Kockázat: egy káros probléma súlyosságának és bekövetkezése valószínűségének kombinációja (mintegy „szorzata”) A minőség csak a kockázat egyik eleme (=a készítmény minősége mindig ugyanolyan lesz-e, mint azé a tételeké, amelyekkel a klinikai vizsgálatot végezték) Minőségi kockázatelemzés (Quality Risk Management, QRM): a készítmény alkalmazásának bármely fázisában felléphető potenciális minőségi kockázat feltárása és kontroll alatt tartása 2

Miért van erre szükség? A GMP működtetése és ellenőrzése során a nagy kockázattal járó műveletekre kell összpontosítani (Ez ott is így van, ahol nem is alkalmaznak GMP-t, pl. élelmiszeripar: HACCP = Hazard Analysis and Critical Control Points)

A minőség kockázatelemzésének alapelvei terjedjen ki a termékfejlesztéstől a forgalmazásig mindenre tudományos módszereken alapuljon a cél a beteg védelme (nem öncélú!) a konkrét elemzés módszere, formája, dokumentációja legyen arányos a kockázat mértékével 4

A minőségi kockázatelemzés részei értékelés kontroll alatt tartás kommunikáció az érdekelteknek 5

Egy tipikus minőségi kockázatelemzés Az eljárás kezdeményezése A kockázat felmérése Azonosítás Elemzés Mértéke nem fogad-ható el Értékelés A kockázat kommunikációja Kockázat-menedzsment eszközök A kockázat kontrollja Kockázat-csökkentés A kockázat elfogadása A kockázatelemzés eredménye A kockázat monitorozása Az esetek elemzése 6

Kockázatelemzés 1 Interdiszciplináris team! A kockázat felmérése azonosítás: mi lehet rossz? (Mind a gyártott készítmény minősége, mindegyéb kérdések, pl. munkahelyi biztonság, kiesés leállás miatt…), korábbi adatok, elméleti feltevések, szakvélemények, az érdekeltek miért aggódnak… elemzés: mi ennek a valószínűsége? értékelés: mik lehetnek a következmények? 7

Kockázatelemezés 2 A kockázattal kapcsolatban legalább a következő szempontokat kell értékelni: anyagok, komponensek a készítmény fizikai jellemzői és összetétele feldolgozási eljárások mikrobiológiai limitek (ahol szükséges) helyiségek és készülékek csomagolás emberi tévedés robbanásveszély

Kockázatelemezés 3 A kockázat mértéke lehet kvantitatív (numerikus), vagy kvalitatív (nagy-közepes-alacsony)

Kockázatelemzés 4 A kockázat kontrollja: csökkentsük, vagy fogadjuk el? elfogadható mértékű? (Ehhez limiteket kell definiálnunk!) mit tehetünk a csökkentése érdekében? mi a jelenlegi előny (pl. folyamatos gyártás), a kockázat és (pl. kockázat-csökkentő) erőforrásaink között a helyes egyensúly? Ha csökkenteni próbáljuk, az nem okoz újabb, más kockázatot? 10

Példa kockázatelemzésre: a „valószínűség – következmény mátrix” Elhanya-golható Kicsi Közepes Kritikus Kataszt-rofális Csaknem biztos 5 10 15 20 25 Valószínű 4 8 12 16 Lehetséges 3 6 9 Valószínűtlen 2 Ritka 1

Példa a kockázatelemzésre: a valószínűség – következmény – menedzsment” táblázat Súly Valószí-nűség Példa Követ-kezmény Menedzsment 1 ritka 10-30 évente elhanya-golható nem kell 2 nem valószínű 5-10 évente kicsi figyeljünk rá 3 lehet-séges 1-5 évente közepes oldjuk meg 4 valószínű évente 1-nél többször kritikus kiküszöbölés vagy forgalomból kivonás 5 csaknem biztos évente többször kataszt-rofális kiküszöbölés vagy engedély-vesztés

Végezzünk el egy kockázatelemzést 1 Szirup gyártásához a cukoroldat üvegcsövön érkezik a keverőterembe Mi lehet rossz? Eltörik a cső! Mi lehet ennek a valószínűsége? mióta használjuk ezt így, volt-e törés valaha, milyen öreg a cső, milyen vastag, tudunk-e hasonló esetekről, mit ír az irodalom… 13

Végezzünk el egy kockázatelemzést 2 Mi lehet a következmény? hol megy a cső – lehet-e baleset? mennyi idő alatt lehet elzárni? Ekkor mekkora a veszteség (liter, cukor) mennyi idő kell a takarításhoz? mennyi idő alatt állítják helyre? mekkora kárt okoz a kiesett termelés? 14

Végezzünk el egy kockázatelemzést 3 Mit tehetünk a csökkentés érdekében? lecseréljük rozsdamentes acélra – megoldható? mibe kerül? mekkora lesz a termeléskiesés? Lesz-e új kockázat, ha rozsdamentes acélcsövet használunk? Összevetve a várható kárt, következményeit és jelenlegi pénzeszközeinket – mit tegyünk? 15

Növényi eredetű gyógyszerek gyártása A GMP újabb speciális szabálya 16

Növényi gyógyszerek GMP Egyre fontosabb, de speciális tudást igényel! A „növényi gyógyszer” „hatóanyaga” lehet „gyógynövény”, „gyógynövény-drog” (pl.porított rhizoma) és „növényi készítmény” (pl. extractum) 17

A növény(i rész)… Tehát lehet termesztés alatt, minősülhet hatóanyagnak és gyógyszerkészítménynek is Termesztés, stb. alatt a „good Agricultural and Collection Practice (GACP) alkalmazandó (itt nem foglalkozunk vele) A következő táblázat segít eligazodni 18

Gyógyszerké-szítmények GMP-je Milyen minőségbiztosítást kell alkalmazni növények (moszatok, gombák, zuzmók) esetében Eljárás GACP Hatóanyagok GMP-je Gyógyszerké-szítmények GMP-je Termesztés, begyűjtés és a gyanták gyűjtése Darabolás és szárítás Sajtolás, desztilláció Aprítás, a gyanta feldolgozása, extrakció, frakcionálás, tisztítás, koncentráció vagy fermentáció További lépések gyógyszerforma kialakítására és csomagolás 19

Mi itt a sajátosság A “hatóanyag” összetett, változatos. Általában: a “hatóanyag” maga a növényi drog! Ezért: a GMP nagyon fontos, mert az analíziseknek sokszor kicsi a szerepe (nem ismerjük a ható komponenst ill. ált. több van!) A Naksol példája 20

Azaz: Gyógynövények esetében két eset van: 1. Tudjuk, hogy nem ismerjük az aktív komponens(eke)t 2. Azt hisszük, hogy ismerjük az aktív komponens(eke)t 21

Néhány szabály A kiindulási anyag tárolása: jól szellőztetett raktár (“befülled”!) Rovarok, rágcsálók tápláléka! A nyers növény: mikroorganizmusok, penészedhet! Elix. Thymi forr… Gyártáskor por lesz: elszívás! 22

Speciális műveletek Szárítás (Napon? Készülékben? Hőmérséklet!) aprítás részecskeméret!) szitálás (részecskeméret!) extrakció (oldószer, hőmérséklet…) (mindegyiknél lényeges az idő meghatározása is) 23

Nagyon fontos a kiindulási növényi anyag jellemzése (hamisítások - Halmai prof. és a “rheum”) Botanikai név nem faj, osztályozó pl. L. A növény eredete (földrajzi) termesztett gyűjtött a terület, ahonnan származik az út széle? Növényvédőszer? Erdőből? a betakarítás ideje, módja 24

A kiindulási növény jellemzése - folytatás Milyen növényi rész más lehet a hatóanyag a herbában és a levélben leírás (makro- és mikroszkópos) azonosítási vizsg. (h.a., marker) Víz/nedvességtartalom növényvédőszer-maradvány mikrobiológiai vizsg. (gomba, aflatoxin) toxikus fémek (ólom: benzinből) 25

Dokumentáció Fotók vagy szárított növényi minták (“herbárium”) segíthetnek a növények azonosításában Photographs of herbal specimens can be very useful documents if properly authorized and controlled. The photograph shows a pollen grain, unique to the botanical genus and species, being compared with the authenticated reference photograph. The gentleman on the right is serving a 5 year apprenticeship to the lady in the centre who is a qualified Traditional Chinese Herbal Medicine specialist. 26

A kiindulási növény jellemzése - folytatás Idegen anyag jelenléte (más növényi részek, homok) Hamisítási célból hozzátett anyagok… Ismert hatókomponensek vagy markerek azonosítása és meghatározása Ha történt előkezelés (pl. mikrobiológiai szennyezés csökkentésére), annak dokumentálása 27

Extraktum… Növényi drog/oldószer arány Mi az oldószer („hidroalkoholos”, vizes…) Hőmérséklet A kivonás típusa (maceráció versus Soxleth…, folyékony CO2…) Standardizált (legalább markerre!) Mennyiség a beadott adagban Másképp nem tudjuk, miről beszélünk! 28

Mintavétel Komoly szakértelem kell (komplex anyag! Tartalmazhat különböző növényi részeket is!) Aprított Uncaria tomentosa és U. guaianensis - a drog a kéreg - nehéz a megkülönböztetés, porítva szinte lehetetlen! 29

Az Uncaria guaianensis külsőre csak abban különbözik, hogy a „karom” görbe! Kéregporának még kvalitatív hatóanyag-összetétele is azonos, csak a komponensek arányában különböznek… Uncaria tomentosa 30

Speciális GMP-szabályok vonatkoznak még a klinikai vizsgálatok során használt hatóanyagokra és vizsgálati készítményekre (nem nevezzük őket gyógyszereknek!), de ezeket a GCP kapcsán ismertetem! 31

Sokat hallottunk a GMP-ről Sokat hallottunk a GMP-ről.. Most próbáljuk mindezt a gyakorlatban elképzelni 32

Kísérjük el a GMP-inspektort tablettázó üzem ellenőrzésére (Egy OGYI-”check-list” alapján) 33

Az inspektor felkészül Tanulmányozza/bekéri a helyszínrajzot, gyártási engedélyt (mit gyárthat, stb.) Megnézi a korábbi ellenőrzés eredményeit 34

Előzetes helyszíni megbeszélés A gyár, ill. az üzem vezetőivel Mi az inspekció célja Bizonyos kérdések itt is feltehetők, de „menet közben” is 35

Személyzet, 1 GMP: „megfelelő” legyen a képzettség Mi az üzemvezető végzettsége? (Legjobb: technológus szakgyógyszerész) A részlegvezetők gyógyszerészek? (Ha nem, van-e vizsgához kötött szakmai továbbképzés?) Van-e a dolgozók számára rendsze-res továbbképzés (GMP-re és higiéné-re is kiterjed, hol van dokumentálva?) 36

Személyzet, 2 GMP: „mindenki ismerje a feladatát…” Hol vannak a részlegvezetők munkaköri leírásai? Ki a felelős a fő feladatokért (írásban!), legalább: anyagátvétel és -fogadás, bemérés gyártási lépések, tisztítások (helyiség, berendezés, edény, öltözet), oktatás, nyilvántartások 37

Személyzet, 3 A végzett tevékenység és a létszám összevetése (Gyártás folyik…) Hol a felelős személy (módosítás prompt jóváhagyásától a gyártás leállításáig bármi történhet) A karbantartók az üzem állományába tartoznak-e? (Ha nem, írásban le van-e fektetve, hogy az üzemvezető mire adhat nekik utasítást?) 38

Személyzet, 4 Van-e írásos utasítás, aminek alapján beteg (láz, hasmenés, hurut, nyílt seb) dolgozó kizárható a gyártásból? Hol az az oktatási dokumentum, amikor ezt a dolgozókkal tudatták? Kinek van erre joga, hogyan bizonyosodik meg? 39

Bemegyünk a gyártótérbe: helyiségek GMP: a helyiségek mérete, elhelyezése és a gyártás, raktározás feladatai összhangban legyenek Van-e zsúfoltság? A helyiségek kapcsolódása követi a technológiai folyamatot? A személyzet és az anyagok külön úton jutnak-e be? 40

Helyiségek, 2 A helyiségek és a technológia sorrendje! a) b) c) Bemérő Szitáló, granuláló Tablettázó Lose-raktár a) Szitáló, granuláló Lose-raktár Bemérő b) Tablettázó Szitáló, granuláló c) Lose-raktár Bemérő Tablettázó 41

Személy- és anyagforgalom öltöző (folyosó) fo lyosó bemérő szitáló, granuláló tablet-tázó ömlesztett tároló anyag-érkez-tető szitáló, granuláló tablet-tázó ömlesztett tároló bemérő (folyosó) anyag-érkez-tető öltöző 42

Helyiségek, 3 Nem gyártanak-e összeférhetetlen terméket (hormon, béta-laktám-antibiotikum) is? (Átnézzük a gyártási tervet, a gyártóhelyiségek azonosítva!) Ezek izolált, saját légellátással? Alkalmatlan építészeti megoldás miatt át sem visznek ilyet? 43

Alkalmatlan építészeti megoldás, pl.: penicillin-gyártóterület szit.-gran. lose-rakt. bemérő tabl. f o l y o s ó előkészítő bemérő szit.-gran. tabl. lose-rakt. lift nem-penicillin-gyártóterület 44

Légzsilip GMP: a tiszta területek (de legalább a DC között) légzsilipek legyenek személyzet anyagok félkésztermék számára! 45

Légzsilip-megoldás, példa C C D személyzet kiind. anyagok félkésztermék 46

Helyiségek, 4 Mielőtt az anyag a gyártótérbe kerül, eltávolítják-e róla a külső (szennyezett!) burkolatot? A gyártótérbe lépés előtt kötelező-e az átöltözés, tisztálkodás? (Kikerülhető-e az öltöző?) öltöző mosdó öltöző mosdó gyártótér gyártó tér 47

Helyiségek, 5 Állandóan zárt ablakok és kp.-i légellátás? (nyithatók-e az ablakok?) Ellenőrzik-e a befúvók/elszívók légszűrőinek hatásfokát? (SZME a csere idejére, van-e alarm-rendszer a nyomáskülönbségre?) Van-e helyi elszívás porzással járó műveleteknél? (pl. összemérés nagy tételben) 48

Helyiségek, 6 Van-e rovar- és rágcsálóírtási terv? Visszajelzés a rovarírtás  eredményességéről? (Találnak-e azóta is bogarat?) Nem károsítják-e a gyártott anyagot a rovarírtó gázok? (Maradvány-analízis, szellőztetési SZME...) A levegő hőmérséklete szabályozott-e, hogyan ellenőrzik?  49

Helyiségek, 7 A falak símák, hézagmentesek, tisztíthatók? A csővezeték a gyártótérben álmennyezet mögött fut? Ha szerelés van az álmennyezet mögötti térben, van-e utána takarítás? 50

Helyiségek, 8 A mosogatóhelyiség elkülönült-e a gyártótértől, s van-e páraelszívása? Például m o s o g a t ó f o l y o s ó g y á r t ó t é r 51

Készülékek, 1 Az egymást követő műveletek sorrendjében vannak? Könnyen megközelíthetők? (munkavégzés, takarítás…) 52

Készülékek, 2 Megfelelők (validációs adatokat kérek) legalább a következő készülékek: homogenizáló (homog. - idő összefüggés) fluidszárító (szárítás - idő diagram) tablettázógép (minden szerszámon azonos nyomóerő?) tálcás szárító esetén a befúvott levegő (a szűrő eltávolítja a mecha-nikai és mikrobiológiai szennyezéseket?) 53

Készülékek, 3 Két művelet között lefedik a terméket? (pl. a granulátumot tablettázás előtt) Ellenőrzik, hogy az elszívóból nem hullhat-e vissza anyag? ? 54

Készülékek, 4 A fluidizációs műveletek során anyagféleségenként külön zsákot használnak? a bemenő-kimenő levegő hőmérsék-letét ellenőrzik? (Kérem a regisztrátu-mokat!) Mérő-regisztráló berendezések helyesek? (Kérem az ellenőrzés/kalibrálás jegyzőkönyvét!) 55

Készülékek, 5 Ioncserélt vizet előállító készülék  SZME-ben a szűrők cseréjének ideje?  ellenőrzik rendszeresen mikrobiológiai szennyezésre?  ehhez hol veszik a mintát? (a vízvételi csonkoknál kell!)  nincs-e holt tér (pangás) a csővezetékben? 56

Készülékek, 6 Vannak géplapok? (üzemidő, a benne gyártott anyag neve és gyártási száma) Minden készüléknek van tisztítási leírása? Hogyan ellenőrzik a tisztítás hatékonyságát? (pl. tamponnal mintavétel és az előzőleg gyártott anyagra vizsgálnak ismert kimutatási határú analitikai módszerrel) 57

Higiénés terv Előírt az öltözet? Rendszeres a mikrobiológiai felmérés (A mellékhelyiségekben is! Tiszta területeken megfelel a tisztasági fokozatnak? Ha nem, van-e SZME, hogy mit tegyenek?) Milyen módon tiltják a személyes holmi, virág, élelem, stb. bevitelét a tiszta területre? 58

Dokumentáció, gyártási előirat Rendelkezésre áll-e minden termékre, és a gyártás minden lépésére? Alkotórészek, minőségük, csomagoló anyag… mindenütt? Szerepel a tételnagyság (ingadozás?) vagy alternatív tételnagyság (indoklással, pl. kereskedelmi körülmények) 59

Gyártási előirat, 2 Meg van határozva a kinyerés (a megengedett ± eltérés?) Az IPC részletezve? A köztitermékeket (granula, drazsémag) hol tárolják? (szabályozva van, vagy ahogy éppen esik?) Szerepel minden műveletnél a berendezés (típusa, száma is, ha több van) 60

Gyártási előirat, 3 Meg van-e határozva, hogy mik a validálandó kritikus lépések? Aláírta-e az üzemvezető és a minőség-ellenőrzés vezetője is? Naprakész? Hol vannak az elévült példányok archiválva? 61

Gyártási előirat, 4 Fénymásolt (vagy más módon másolt)? (Ne lehessen tévedni az átíráskor!) Számozottak a példányok és csak a kijelölt személyzet birtokában vannak? 62

Dokumentáció: gyártmánylapok (Tételenként kitöltött) Minden tételre vezetik? (szúrópróba-szerűen bekérek néhányat) Azonosítható? (adatok, gyártási tételszám, a gyártás időpontja…) Kiderül(nek) az aktuális bemé-rés(ek)? (Pl. a hatóanyag nem 100%-os…) 63

Gyártmánylapok, 2 A bemért anyagokat tételesen azonosítják? A készülék tisztítottságának igazolása része a gyártmánylapnak? IPC (határértékek, eredmények, az elvégző kézjegye, azonosítható) A tétel minősítése, a felszabadító aláírása? 64

A gyártási folyamat helyszíni ellenőrzése Az előirat szerint végzik? (kérdések…) vannak-e vezetői ellenőrzések (ki, hol a dokumentációja) A mérleg pontossága (karakterisztika, ellenőrzés…) Helyiségenként van-e feljegyzés, hogy aznap ott mi folyik? (u. ez korábban...) 65

A gyártási folyamat helyszíni ellenőrzése, 2 A tartályok, készülékek címkézése Anyag neve (pl. Efedrin tabletta) Hatáserősség (pl. 50 mg-os) Gyártási tételszám (pl. 5250602) Tiszta Aláírás 2005.10.10. Tisztí-tandó! folyik a gyártás nem használják 66

Üzemi laboratóriumok Csak a Minőségellenőrzés vezetője által jóváhagyott módszerekkel? Szükséges eszközök, kalibrálás… Méroldatok - készítés dokumentációja - figyelik-e, hogy kifogy? A mérések eredeti feljegyzései Standardok, tárolásuk, érv. idejük 67

Üzemi raktárak, 1 Van-e elég hely? Fizikai rend van-e? Egy raklapon csak egyféle? A burkolatot megtisztítják, mielőtt a polcra kerül? Mi a raktározás elve? (ABC, helykód… sűrűn át kellene rakni?) Jól követhető az anyagnyilvántartás? 68

Üzemi raktárak, 2 Csak zöldcímkés anyag érkezik? (! Hiszen a nagyraktárból igénylik!) A FIFO elv teljesül? Mi biztosítja? Hőmérséklet, páratartalom, hogyan ellenőrzik, dokumentáció... 69

Felismerjük már a GMP-hibákat? 70

a padlózat nem felel meg rendetlenség helytelen címkék a padlózat nem felel meg a hűtő tetején dolgozunk, s a munkafelület sem megfelelő 71

72

73

Ezzel magát a GMP-t befejeztük 74

Mi lesz tételben?

Minőségi kockázatelemzés a GMP-ben Kockázat, minőségi kockázatelemzés Miért fontos? Alapelvei (4) Részei (3), beszéljen erről Mértékének kifejezése (Amit még mondani tud erről)

Növényi eredetű gyógyszerek GMP-szabályai Mi ezek sajátossága GMP-szempontból? A kiindulási növény jellemzése, ennek jelentősége A legfontosabb vizsgálatok Néhány speciális szabály és művelet