Dominó !!
K-vitmin antagonisták
VKA hatásmechnaizmus
K vitamin antagonisták (VKA) Kiknek adjuk ?
Abnormális véráramlás Érfal rendellenesség -pitvarfibrilláció -bal kamra eléhtelenség -immobilizáció (ágynyugalom, paralízis) -vénás obstrukció (terhesség, ekhízás Érfal rendellenesség -érsérülés / trauma -billentyű betegség -atherosclerosis -heveny szívinfarktus Korábbi DVT / PE Törés Kémiai irritáció (pl kemoterápia) Abnormális véralvadás -anticog. faktorhiány -oestrogenek -terhesség, tumor Homocysteinaemia
Artériás és vénás thromboemboliás rizikó
Míg a thromboembóliás stroke az érintett betegek 70%-ában fatális, vagy tartós, szignifikáns neurológiai károsodást okoz, a vénás thromboembólia mortalitása „csak” 4-9% közötti.
Az alkalmazott gyógyszer kinetikája Phenprocoumon (Marcoumar) felezési idő 96-140 óra. Warfarin (Marfarin) felezési idő 36-42 óra. Acenocoumarol (Syncumar) felezési idő 10 óra. Az INR excesszus faktorai Magasabb kiindulási INR (billentyű-betegek) Életkor Dekompenzált szívelégtelenség Daganatos betegség
CHADS2 Score for Atrial Fibrillation Stroke Risk Congestive Heart Failure history? Yes +1 Hypertension history? Yes +1 Age ≥ 75? Yes +1 Diabetes Mellitus history? Yes +1 Stroke symptoms previously or TIA? Yes +2 Megjegyzés: A stroke/TIA kategóriában 2 pontot osztunk, de a 3 hónapon belüli anamnesticus stroke önmagában magas rizikót jelez.
Heparin, LMWH, pentasaccharid, hirudin analogok.
X IX IXa VIIIa Phospholipid Calcium VIIa Szöveti faktor Phospholipid Va Phospholipid Calcium
Xa Va Phospholipid Calcium II IIa (Thrombin) Fibrin képzés
Xa Va Phospholipid Calcium II IIa (Thrombin) Thrombocyta aktiváció V, VIII, XIII aktiváció Fibrin képzés Protein C aktiváció
Antithrombin III Xa Va Phospholipid Calcium II IIa (Thrombin) Thrombocyta aktiváció V, VIII, XIII aktiváció Fibrin képzés Protein C aktiváció
Az Atithrombin III AT III THROMBIN AT III AKTIVÁLT X AT III STB...
A heparin szerepe: indirekt antithrombin AT III HEPARIN -EZERSZERES KATALÍZIS !
HEPARIN
Heparin - Állati szövetekbõl kivont molekula-elegy - 15000 dalton tömegû, glucose-amynolglycan - Gyárilag standarizált aktivitás („egység”) - Pentasacharid szekvencia (a molekulák 1/3-ában)
Heparin Változó anticoaguláns hatás nem specifikus kötődés proteinekhez élénk kötődés az endotheliális és vérlemezke felszinhez (platelet factor 4 – neutralizál) a fenti kötőhelyek „szaturálódása” szükséges – első dózis! Dózis-függő clearance Intravénás adagolásnál a felezési idő egy óra.
Búú HEPARIN
5 TAG (a molekulák 1/3-ban) THROMBIN AT III HEPARIN
Pentasaccharid
AT III THROMBIN HEPARIN MINIMUM TOVÁBBI 13 TAG
Thrombin – közelebbről nézve
Heparin-AT III blokk
Heparin-AT III Heparin-fibrin
A heparin hatásának monitorozása Az APTI döntően anti II-faktor aktivitást mér Az APTI specificitása (összefüggése a heparin szinttel) elvész: - atiphospholipid ellenanyag jelenlétében - véralvadási faktor deficienciában - thrombolysisnél - K vitamin antagonista kezelésnél
aPTT heveny koszorúér szindrómákban
Heparin indukált thrombocytopenia A heparin hátrányai: HIT Heparin indukált thrombocytopenia
HIT Heparin kötődik a PF4-hez: új epitop keletkezik IgG termelődik ellenük, s velük molekuláris komplexet alkot A fenti komplex az Fc receptoron aktiválja thrombocitát
HIT Tipikus HIT, 5-10 nappal a kezelés kezdete után (az esetek 70%-a) „Rapid onset HIT” gyors vérlemezkeszám eséssel Olyan betegeknél látjuk, akik a heparint néhány hét késéssel újrainditjuk. Késői kezdetü HIT, gyakran súlyos, magas ellenanyagszint jellemzi
HIT A heparin kötődése összefügg a molekula hosszával és a sulphatatio fokával. Ez magyarázza, hogy az LMWH ritkábban okoz HIT-et.
HIT Thrombocytopenia az esetek 91%-ában - többnyire mérsékelt, (50-60000-ig) -Thrombosis az esetek 35-75%-ában - vénás (DVT, PE, agyi vénás thrombosis, mellékvese thr.) - artériás (végtag artéria, stroke, MI) - microvascularis Heparin indukált bőr-nekrózis Akut systemas reakció (láz, hidegrázás, tachccardia, mellkasi fájdalom, dyspnoe) -5-30 perccel iv. bólus heparin után DIC
Xa AT III IXa, XIa, XIIa AFFINITÁS NÖVEKEDÉS változó hossz (akár 0)
AT III THROMBIN LMWH AT III Xa
Az Atithrombin III AT III THROMBIN AT III AKTIVÁLT X AT III STB...
LMWH - CSALÁD FRAGMIN SALÉTROMSAVAS DEPOLYMERISATIÓ FRAXIPARIN SALÉTROMSAVAS DEPOLYMERISATIÓ CLEXANE / LOVENOX BENSILATIÓ +ALKALIKUS HYDROLYSIS NORMIFLO PEROXIDATÍV HASÍTÁS LOGIPARIN / INNOHEP HEPARINAS-OS EMÉSZTÉS SANDOPARIN ISOAMYLNITRAT-OS EMÉSZTÉS CLIVARIN SALÉTROMSAVAS EMÉSZTÉS
Heparin LMWH Xa Va Phospholipid Calcium II IIa (Thrombin) 3.8:1 Heparin LMWH II IIa (Thrombin) Fibrin képzés
átlagos tömeg anti Xa/ anti IIa (Dalton) aktivitási hányados LMWH CSALÁD átlagos tömeg anti Xa/ anti IIa (Dalton) aktivitási hányados Ardeparin 6000 1.9 Dalteparin 6000 2.7 Enoxaparin 4200 3.8 Nadroparin 4300 3.6 Reviparin 4000 3.5 Tinzaparin 4500 1.9
Az LMWH dicsérete - kevesebb nem specifikus fehérje kotődés - előjelezhető farmakokinetika - jobb, kiszámithatóbb felszivódás sc. adásnál
Az LMWH a vesén keresztül ürül kritikus creatinin clearance határ: <30 ml/min Csökkent clearance esetén - nem használunk LMWH-t (VTE terápia) - csökkent dózisú LMWH-t használunk
LMWH kezelés idős betegeknél: - fokozott vérzési rizikó - gyakoribb veseelégtelenség Lehetőség: - csökkentett dózis
Az APTI döntően anti II-faktor aktivitást mér, így nem alkalmas az LMWH hatás jelzésére
Az anti Xa aktivitás laboratóriumi Fontolgatható: - veseelégtelenségben - morbid obesitásnál (>150 kg) - egyéb thrombosis illetve vérzés szempontjából nagy rizikójú csoportokban.
Pentasaccharid Fondaparinux
Egy természetes direkt antithrombin Hirudin: rekombináns formái a Lepirudin és Desirudin
Egy természetes direkt antithrombin Bivalens (aktiv+ fibrinogen site) -Irreverzibilis 1:1 komplex -Mind a szabad, mind a fibrin-kötött thrombinra hat 5 nap után antitest képződés (dózis bizonytalanságok)
Hirudin helyett Hirulog (Bivalirudin) Szintetikus dodekapeptid Bivalens, reverzibilis kötés A thrombin idővel hasitja az N-terminálist - Rövid felezési idejü szer
Hirudin helyett katalitikus kötőhely blokkolók Kompetitiv, reverzibilis blokk A thrombin valamennyi hatására kiterjed
ARGATROBAN
A fibrinolysis prothromboticus hatása THROMBOCYTÁK FIBRIN-THROMBIN THROMBOLYSIS THROMBIN THROMBINT FIALL PAI-1
Thrombocta Aggregáció Gátlók (TAG) Ezet itt thrombo-cicák
THROMBOCYTA ADHESIO A DENUDALT INTIMÁN
THROMBOCYTA AKTIVÁCIÓ Alacsony affinitású (ligand nonreceptive) állapot ADP COLLAGEN THROMBIN ADRENALIN TxA2 SEROTONIN PAF AA TxA2 GP IIb/IIIa ASA Nagy affinitású (ligand receptive) állapot Egy thrombocyta > 40000 fibrin molekulát köthet
PAR1 = Protease activated receptor 1 (alakváltozás, ADP és TXA2 felszabadulás, GP IIb/IIIa aktiválódás
Aspirin felszabadulás TXA2
ADP Irreverzibilis gátlás Phospholipase C Protein kinase C
ADP
Szelektív P2Y12 blokkoló (Ticagrelor) reverzibilis P2Y12 blokkoló
A GP IIb/IIIa RECEPTOR Globuláris fej Flexibilis toldalék Transmembrán domain Cytoplasmaticus függelék GPIIIa GPIIb S
GYCOPROTEIN IIb/IIIa RECEPTOR BLOCKOLÓK 80% fedettség 80% fedettség - affinitás - kötődés / disszociáció - elimináció / keringési idő
Thrombocita Agregáció Gátló terápiában részesülők perioperatív kezelése „Bare metal stent” (BMS) beültetést követő 6 héten belül végzett műtéteknél az ASA és clopidogrel kezelés periprocedurális folytatása javasolt. „Druge eluting stent” (DES) beültetést 12 hónapon belül az ASA és clopidogrel kezelés periprocedurális folytatása javasolt. Amennyiben coronaria stenttel élő betegben a TAG kezelést valamilyen okból preoperatíve megszakították, a nem-frakcionált heparin-, LMWH-, direkt thrombin inhibítor-, vagy glycoprotein IIb/IIIa adásával folytatott áthidaló antithromboticus kezelés nem javasolt.