Granulálás BSc 1 csoport Ábrahám Janka Bagi Péter Falus Péter Dávid Bánóczi Gergely Batjargal Nominzul Floruta Gábor

Tartalom Elméleti bevezető Fluidizációs és örvényáramú granulálás Extrúziós granulálás Ciklodextrin komplexek előállítása és vizsgálata

1. Elméleti háttér Granulálás: kisebb méretű amorf vagy kristályos részecskék aggregálása 0,1-1,0 mm nagyságú szemcsékké

Granulátumszemcsék tulajdonságai Porózus szerkezet (nincs teljes térkitöltés) Jellemző méret: 0,1-1,0 mm Szabálytalan alak Érdes felület

A granulátum, mint gyógyszerforma önállóan tablettaként-speciális követelmények: -jó gördülékenység (térkitöltés) -egyenletes méret (fajtázódás) -megfelelő mechanikai szilárdság (gyártás közben) -jó préselhetőség (tablettaszilárdság) -gyors szétesés vízben (hatóanyagleadás) kapszulában

Granulátumszemcsék létrehozásának módjai Nedves granulálás Ömledék granulálás Száraz granulálás Extrúziós granulálás Cseppképződés Aggregációs kristályosítás

Fluidizációs és örvényáramú granulálás EGIS NyRt

Nedves granulálás Legáltalánosabb granulátum előállító eljárás Oldószer rendszer egy komponense (víz; szerves osz.) kötőanyag Kötőanyag Természetes (zselatin, keményítő) (Fél)szintetikus polimer (polivinil-pirrolidon, cellulóz-éterek, -észterek) 8

Szemcsék között lévő folyadék fejti ki az összetartó hatást Kis nedvességtartalomnál (5-10%) Folyadék a részecskék érintkezési pontjain FLUIDIZÁCIÓS GRANULÁLÁS Nagyobb nedvességtartalomnál (10-20%) Szemcsék közti pórusokat teljesen betölti a folyadék ÖRVÉNYÁRAMÚ GRANULÁLÁS 3. szusupenziós 9

Alkalmazott készülékek Felhasznált anyagok laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz (1/4 rész) dezintegráló anyag Kötőanyag: polivinil-pirrolidon 12%-os vizes oldata Kicsi viszkozitás → jól porlasztható Alkalmazott készülékek Glatt GPCG 1 típusú fluidizációs granuláló készülék GPCG I típusú örvényáramú granuláló készülék 10

Fluidizációs granulálás 11

Granulálást befolyásoló paraméterek Kötőanyag és oldószer anyagi minősége Fluidizációs levegő térfogatárama; be- és kilépő levegő hőmérséklete Granuláló oldat koncentrációja; adagolási sebesség, beadagolt folyadékmennyiség Porlasztási nyomás; porlasztófej helyzete (kolonnában lévő hőmérséklet, zsákok rázási ideje) Fekete: mi választjuk meg, konstrukcióban adott. Piros: közvetlenül mérhető, beavatkozhatunk 12

Előállítás menete Készülék összeállítása Készüléket szétszerelése, granulálandó porkeverék betöltése, granuláló oldat előkészítése A fluidizációs levegő elindítása Adagolás elindítása. Kezdetben nagyobb adagolási sebesség, majd kisebbet → fluidizációs ágy elnehezedésének megakadályozása Szárítás → belépő levegő beállított hőmérsékletétnek megemelése Berendezés kiürítése; a granulátum átszitálása kézi szitán Minőségvizsgálatok elvégzése A később látható regranuláló berendezés lehet, hogy összetörte volna a szemcséket 13

Örvényáramú granulálás Szakaszos készülék Egy helyen lehet betölteni Belül kések végzik az gyúrást, aprítást Szét lehet szerelni Üríteni Látható, hogy nem képes kialakítani a szemcséket, regranulálni kell A kések képesek a homogenizálásra 14

Előállítás menete A granulálandó anyagot betöltése a készülék dobjába A dob forgásának megindítása→homogenizálás Granuláló folyadék betöltése „Massza” gyúrása Készülék ürítése Regranulálás Fluidizációs szárítás Minőségvizsgálatok elvégzése 15

Megfigyelés A két különböző módszer → két különféle szemcsealak szemcseméret Regranulálás: összetöri a szemcséket Kötőanyag-oldat: fluidizációs: 560g örvényáramú: 200g Fluidizációs kíméletesebb jobban ki tud alakulni az egyenletesebb szemcseméret 16

Minőségvizsgálatok Szemcseméret-eloszlás vizsgálata Nedvességtartalom meghatározása Halmazsűrűség vizsgálata Gördülékenység vizsgálata

Szemcseméret-eloszlás vizsgálata

Szemcseméret-eloszlás vizsgálat eredményei Fluidizációs granulálás Egyenletesebb szemcseméret-eloszlás Örvényáramú granulálás Egyenletlenebb szemcseméret-eloszlás Szitafenéken sok szemcse Regranulálás miatti porosodás Kevesebb granuláló oldat

Kevés kis méretű szemcse Elektrosztatikus feltöltődés Aggregáció

Nedvességtartalom meghatározása Szilárdsági szempontok miatt fontos préseléskor Nedvesség elhelyezkedése: kristályszerkezetben adszorbeált állapotban fizikailag kötött folyadékhidak formájában a kapillárisokban Meghatározása: Szárítással konduktometriás úton Karl Fischer-féle titrálással termoanalitikai módszerrel

Nedvességtartalom meghatározás eredményei 1,85 %

Általában végső tömegcsökkenés: 1,5% Általában: 70°C; 20 perc 90°C; 10 perc A kristályvíz egy részét is mérhettük. 1,78%

Halmazsűrűség vizsgálata Halmazsűrűség: egységnyi térfogatú szemcsehalmaz tömege Mérőhengerrel mérhető Töltött halmazsűrűség: mérőhengerbe töltött anyag tömegének és térfogatának hányadosa Tömörített halmazsűrűség: kopogtatás-ütögetés után

Halmazsűrűség-vizsgálat eredményei Fluidizációs granulálás Örvényáramú granulálás Halmazsűrűség (g/cm3) Töltött 0,34 Tömörített 0,44 Halmazsűrűség (g/cm3) Töltött 0,53 Tömörített 0,68 Regranulálás Összetöredezés Porosodás

Gördülékenység vizsgálata Kifolyással jellemezhető A tablettázásnál lényeges a jó gördülékenyég A következőkkel jellemezhető: - az egységnyi tömegű granulátum kifolyási ideje (s/g), - az egységnyi idő alatt kifolyt anyag tömege (g/s) - a kifolyt halmaz lejtőszöge (<25° )

Gördülékenység vizsgálat eredményei Gördülékenység (g/s) Fluidizációs granulálás 5,6 Örvényáramú granulálás 5,2 Mindkét esetben szabad kifolyás Tablettázhatóság Különbség oka: Regranulálás Porosodás

Jobb tablettázhatóság Konklúzió Fluidizációs granulálás Egyenletesebb szemcseméret eloszlás Kevésbé poros szemcsehalmaz A szemcsehalmaz jobb gördülékenysége Jobb tablettázhatóság Egy berendezés

Extrúziós granulálás Falus Péter

Extrudálás Folyamatos, nagynyomású műanyag-feldolgozó eljárás Hő, mechanikai energia, belső súrlódás hatására a polimer granulátum megömlik  gyakorlatilag végtelen termék

Extrúder felépítése Adagoló tölcsér Extrúderfej Szűrőegység Csiga Csigaház Hajtómű, hajtómotor

Gyógyszerkészítmény komponensei Hisztamin gátlók Fájdalomcsillapítók Nem szteroid típusú gyulladáscsökkentők Hányingercsökkentők Epilepszia elleni szerek Értágítók Köhögéscsillapító szerek Köptetők Asztma elleni szerek Savlekötők Görcsoldók Antidiabéteszek Vizelethajtók Vérnyomásnövelők Vérnyomáscsökkentők Hörgőtágítók Szteroidok Antibiotikumok Altatószerek Aranyér-elleni szerek Hasmenés elleni szerek Hashajtók Nyugtatók Vitaminok Stimuláló szerek Étvágycsökkentők Gyógyszerkészítmény komponensei Aktív hatóanyag Granulátum mátrixának anyagai Hidrofób polimerek Akril-cellulóz származékok Etil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz Akril és metakrilsav származékok Hidrofil polimerek Keményítő Egyéb adalékok Csúsztatók, hígítók, kötőanyagok, színező- és ízesítő anyagok

Extrúziós granulálás laborgyakorlat (FII magasföldszint) Mérés menete 1. Anyagkeverék elkészítése a receptek szerint (06Ex16m2 és E15/F) Előbb a szilárd anyagok összekeverése, homogenizálása, majd a folyékonyak hozzáadása

Felhasznált anyagok E15/F 06Ex16m2 107,6 g keményítő – 115 g keményítő 31,8 g víz – 40 g víz 3,8 g Glicerin-monosztearát – 4,4 g GMS 7,6 g Na-benzoát – 8 g Na-benzoát 40,4 g glicerin – 32,6 g szorbit 2,0 g mikrokristályos cellulóz 4,8 g karbamid 2,0 g Ca-sztearát

Mérés menete 2. Extrúder hűtővizének megnyitása, hőmérsékletprogram beállítása, extrúder indítása 3. Anyagkeverék garatba töltése 4. Stacionárius állapot beállta után (kb 10 perc), mérjük, mennyi idő alatt jön ki egy kb. 1 méter hosszú anyag  tömegmérés  tömegáram 5. Maradék anyag kihajtása  tisztító polimerrel „kimossuk” a készüléket  leállás

Kioldódás vizsgálat Kimérünk 3 x 1 g anyagot (egyforma nagyságú darabokból álljon) 500 cm3 37 oC-on termosztált deszt. vízben kevertetjük 1 óra alatt 4 alkalommal mintavétel  vezetőképesség mérése

Az E15/F kioldódása teljesnek mondható ~20 perc elteltével A különbséget a különböző összetétel okozza. A glicerin megnövelte az E15/F vízoldhatóságát. Hatóanyag leadása gyorsabb A 06Ex16m2 viszont tartós hatóanyag leadású biztosítja a kívánt hatóanyag koncentrációt a szervezetben

Konklúzió Az E15/F típusú anyag olyan gyógyszerkészítmény mátrixanyagaként használható, amelynek a hatóanyagát gyorsan kell leadni A 06Ex16m2 anyag akkor alkalmazható, ha tartós hatóanyag leadást kell biztosítani

Ciklodextrin komplexek előállítása és vizsgálata Gyakorlat helyszíne: Cyclolab Kft

Az üreg méretét a glükóz egységek száma határozza meg Ciklodextrin Ciklikus oligoszacharid 6, 7, 8 db D-glükóz → α-1,4 kötés α, β, γ – ciklodextrin→ Az üreg méretét a glükóz egységek száma határozza meg üreges csonkakúp alak

a gazda molekula üregének és a vendég molekula méretének egyezése Előállítás Keményítő enzimatikus bontásával Szintetikus módszerekkel (származékok) Felhasználás Zárványkomplex-képzés → „gazda”- „vendég” típus ciklodextrin - ligandum Egyensúlyi folyamat Kovalens kötés nélkül Másodrendű kölcsönhatások segítségével Komplexképzés alapja: a gazda molekula üregének és a vendég molekula méretének egyezése

Komplexképzés mechanizmusa Hidrofób belső ciklodextrin üregben víz gyenge poláris-apoláris kölcsönhatás a „vendég” molekulák ezt könnyen megbontják a vízmolekulák távozása nagy entalpia felszabadulással jár Hidrofil külső Víz szerepe: A ciklodextrin és a ligandum oldószere A reakció közege Hidat képezhet a CD és a ligandum között A „hajtóerő” víz ligandum ciklodextrin

Komplexképzés módszerei Koprecipitációban Ciklodextrin vizes oldata + „vendégmolekula” Keverés Komplex kicsapódása Szűrés, centrifugálás

Narancsolaj komplexálása β-ciklodextrinnel Gyúrásos technológia Narancsolaj komplexálása β-ciklodextrinnel β-ciklodextrinhez narancsaroma olaj hozzáadása folyamatos vízadagolás mellett mozsárban gyúrás szárítás A komplexképződés bizonyítékai: folyós → ragadósabb elegy megváltozott reológiai tulajdonságok narancsillat eltűnése

Narancsolaj komplexálása β-ciklodextrinnel Szuszpenziós technológia Narancsolaj komplexálása β-ciklodextrinnel β-ciklodextrin szuszpendálása vízzel intenzív kevertetés narancsolaj becsepegtetése Megfigyelés Lassabb komplexképződés A narancsolaj sokáig külön fázis → mikroszkóppal vizsgálható

Száraz keveréses technológia Ciklodextrin és a ligandum keverése víz nélkül Hosszú ideig tart → nem hatásos módszer

Komplexképződés vizsgálata Fenolftalein/β-ciklodextrin NaOH-oldatba fenolftalein szórása: lila oldat β-ciklodextrin hozzáadására elszíntelenedés kompexálódott a fenolftalein, visszaszorult a disszociált forma Melegítés vízfürdőn enyhe színvisszatérés részben disszociált a komplex

Mesterséges gyomornedv készítése cc. HCl hígításával (pH=1,3) 10 % hatóanyagtartalmú hidrokortizon/HPBCD-komplex és hidrokortizon hatóanyag oldódási sebességének vizsgálata Mesterséges gyomornedv készítése cc. HCl hígításával (pH=1,3) A két ismert tömegű anyag beszórása a termosztált (37°C), kevert mesterséges gyomorsavba Mintavétel meghatározott időközönként Minták analízise: UV-spektrofotométer

A komplexált forma rögtön feloldódott Hidrokortizon: lassú, lineáris változás a ciklodextrin jól használható gyógyszerkészítményekben, mint oldódásjavító

A ciklodextrin komplexek előnyei Az anyagok oldhatóságának növelése Kedvezőtlen szagok és ízek maszkírozása Pigmentek vagy színezékek színének módosítása Fény- és oxigén-érzékeny molekulák stabilizálása A vendégmolekulák reaktivitásának módosítása Erősen illékony anyagok megkötése Folyadékmolekulák por formájúvá alakítása Az anyagok degradációjának megvédése a mikroorganizmusoktól, A ciklodextrinek katalitikus aktivitásának módosítása