AZ MHC FUNKCIÓI KLASSZIKUS MHC GÉN TERMÉKEK NEM KLASSZIKUS MHC GÉNEK Saját fehérjékből származó peptidek prezentálása – immunológiai saját folyamatos megjelenítése Az immunológiai saját meghatározása Saját MHC + saját peptid – egyedekként változó MHC és saját peptid Antigénből származó peptidek prezentálása – idegen/megváltozott saját felismerése Az immunológiailag idegen meghatározása Saját MHC + idegen peptid – egyedekként változó MHC és idegen peptid Allogén válasz idegen MHC-val szembeni válasz (transzplantáció) Az MHC által korlátozott T-sejt felismerés következménye A T-limfociták differenciációja és szelekciója a tímuszban A T-limfociták életben tartása a periférián Az NK sejt felismerés célpontja NEM KLASSZIKUS MHC GÉNEK Specializált funkciók A KLASSZIKUS MHC GÉNEKKEL SZERKEZETI ROKONSÁGOT MUTATÓ FEHÉRJÉK

AZ MHC GÉNEK ELHELYEZKEDÉSE 6 kromoszóma rövid karja MHC 15 kromoszóma 2m Nem- klasszikus MHC gének E, G, F Klasszikus MHC gének POLIMORF HLA – Human Leukocyte Antigen rendszer HLA –A, B, C I osztály MINDEN MAGVAS SEJTEN HLA – DR, DP, DQ II osztály HIVATÁSOS ANTIGÉN PREZENTÁLÓ SEJTEKEN III osztály

AZ MHC EGYÉB GÉNJEI (nem klasszikus) nem polimorf Ib MHC gének I típusú, 2 mikroglobulinnal asszociált MHC szerű molekulák Korlátozott szöveti kifejeződés HLA-G trofoblaszt, kapcsolódik a CD94 NK-sejt receptorhoz, gátolja a magzat és tumorok NK-sejt általi pusztítását HLA-E bizonyos sejtek membránján, HLA-A, B, C gének szignál szekvenciáját köti, kapcsolódik a CD94 NK-sejt receptorhoz HLA-F magzati máj, eozinofil felszín, ismeretlen funkció MHC II régió Az antigén feldolgozásban szereplő géneket kódolnak HLA-DM/, HLA-DO hivatásos APC-ben Proteaszóma komponensek (LMP-2 és 7), peptid transzporterek (TAP-1 és 2) Sok pseudogén MHC III régió Komplement fehérjék kódolása C4A és C4B, C2 és B FAKTOR TUMOR NEKRÓZIS FAKTOR- / Immunológiailag irreleváns gének 21-hidroxiláz, RNA helikáz, kazein kináz hősokk fehérje 70, szialidáz

ANTIGÉN PREZENTÁCIÓ

AZ EXOGÉN ÉS ENDOGÉN ANTIGÉNEK FELISMERÉSE Az endogén fehérjékből (vírus, tumor) származó peptideket az I. típusú MHC molekulák kötik Tc Th Az exogén fehérjékből származó peptideket (extracelluláris patogén, allergén) a II. típusú MHC molekulák kötik Exogén Ag Endogén Ag

A T sejtek antigén felismerő receptorainak becsült száma 1,000,000,000,000,000 (1015 - 17) Ennyi különböző antigén eredetű peptid? Hogy képes 6 nem variábilis MHC molekula 1,000,000,000,000,000 különböző peptidet kellő erősséggel megkötni? Hol történik a peptid kötés?

Olyan kötőhely, amely elég rugalmas bármely peptid megkötésére? Flexibilis kötőhely? Olyan kötőhely, amely elég rugalmas bármely peptid megkötésére? A sejtfelszínen az ilyen kötőhely nem lenne képes • elég nagy erősséggel kialakítani az MHC – peptid – TCR hármas komplexet • megakadályozni a peptidek lecserélődését extracelluláris peptidek által

Flexibilis kötőhely? Laza, rugalmas Zárt A kötőhely kialakulásának kezdeti, intracelluláris szakaszában a peptid irányítja az MHC molekula térszerkezetét Laza, rugalmas Zárt Egy adott MHC molekula számára lehetővé teszi, hogy • sok különböző peptiddel lépjen kapcsolatba • a peptidet a sejtfelszínen nagy affinitással kösse • stabil komplexeket képezzen a sejtfelszínen • csak olyan molekulákat szállítson a sejtfelszínre, amelyek intracellulárisan peptidet kötöttek

A T sejtek antigén felismerő receptorainak becsült száma 1,000,000,000,000,000 (1015 - 17) Hogy képes 6 nem variábilis molekula 1,000,000,000,000,000 különböző peptidet megkötni? MHC molekulák • Amíg a peptid kötés nem történik meg, flexibilis konformációt vesznek fel • A peptidkötést konformáció változás kíséri, ami növeli a komplex stabilitását • A peptid „befogására” kevés horgonyzó aminosav szolgál - a horgonyzó aminosavak közt különböző szekvenciák lehetnek - különböző hosszúságú peptidek kötődhetnek

IFN általi koordinált kifejeződés AZ ENDOGÉN ANTIGÉN BEMUTATÁSI ÚT Tc-sejt MHC-I + saját peptid MHC-I + Ag peptid α-lánc+β2m MHC+peptid NYITOTT ZÁRT MHC-I, LMP2/7, TAP IFN általi koordinált kifejeződés α-lánc TAP1/2 gp96 calnexin FEHÉRJE SAJÁT ANTIGÉN Proteaszóma LMP2/LMP7

Transporters associated with antigen processing (TAP1 & 2) ER membrán ER lumen Citoplazma ER membrane Lumen of ER Cytosol ATP-binding cassette (ABC) domén Hidrofób transzmembrán domén Proteaszóma által termelt peptid antigének TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide A transzporter 8 aminosavnál hosszabb, hidrofób C-terminálissal rendelkező peptideket pumpál be az ER-ba

Az MHC I molekulák kialakulása és feltöltése Endoplazmatikus retikulum TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide TAP-1 TAP-2 Peptide Az újonnan képződő (nascens) -lánchoz calnexin kötődik A β2-m kötődik az α-lánchoz és stabilizálja a laza molekulát A tapasin, a calretikulin, és a TAP 1 & 2 a laza MHC molekulával komplexet alkot A citoplazmatikus peptidek kötődnek az MHC molekulához és stabilizálják a szerkezetet

AZ EXOGÉN ANTIGÉN BEMUTATÁSI ÚT Th-sejt MHC-II + Ag peptid MHC-II + saját peptid ZÁRT NYITOTT Ii+αβ CLIP DMA/B INVARIÁNS LÁNC (Ii) Chaperon – konformáció Peptidkötőhely gátlása Szállító/visszatartó molekula DMA/DMB 1. A peptidet befogadó konformáció fenntartása 2. A CLIP és az exogén fehérjékből származó peptidek lecserélése

AZ I ÉS II TÍPUSÚ MHC MOLEKULÁK KIFEJEZŐDÉSÉNEK SZABÁLYOZÁSA IFNγ IFNγR A II típusú immun IFNγ fokozza az MHC expressziót Gyulladási citokinek és IFNγ hatására az MHC II expresszió egyes szöveti sejteken (endotél, asztrocita, mikroglia) is kiváltható Co-ordinated upregulation of MHC-I, TAP, LMP and MHC-II, DM, Ii

AZ MHC – I EPITÓPOK KÉPZŐDÉSE Virus fehérje Az MHC – II EPITÓPOK KÉPZŐDÉSE HLA-DR1/HLA-DR4 B27 A2 B35 C42 HLA-A,B,C kötés Átfedő peptidek HLA-DQ2/HLA-DQ7 A Tc válasz néhány epitóp ellen irányul VALAMELYIK PATOGÉN FEHÉRJE ELLEN BIZTOSÍTJA A FELISMERÉST A Th válasz átfedő epitópok ellen irányul MINDEN FEHÉRJE ELLEN BIZTOSÍTJA A FELISMERÉST

ANTIGEN ÁTALAKÍTÁS ÉS BEMUTATÁS   MHC I MHC II Kötött peptid forrás saját vagy idegen fehérjék méret 8-10 aminosav 13-25 aminosav heterogenitás korlátozott átfedő peptidek természetes citoplazmatikus és magi fehérjék ~70% MHC eredetű, membrán- és extra- celluláris fehérjék Peptid képződés helye citoplazma vezikulumok endo/lizoszóma enzimek proteaszóma LMP-2, LMP-7 szabályozó egységek savas proteázok katepszinek transzport TAP – peptid méret C-terminális cytoplasm ER nincs MHC transzport Ii - irányít, visszatart ER vezikuláris rendszer speciális vezikulum CIIV MHC - peptide kölcsönhatás ER speciális vezikulum, CIIV chaperonok calnexin, tapazin, calretuculin Ii, DMA/B MHC - peptid komplexek a sejtfelszínen stabil komplexek a sejt belső környezetét tükrözik kevés nem stabil üres molekula nincs peptid disszociáció, csere stabil complexek a sejt belső/külső környezetét tükrözik kevés recirkuláló és CLIP-peptidet kötő molekula kismértékű peptid csere